乳腺癌耐药，或是FOXA1在作怪

　　

 　江泽飞，解放军第三零七医院乳腺肿瘤科主任，主任医师，中国临床肿瘤学会（CSCO）常务委员、国家食品药品监督管理局（SFDA）新药审评专家、St. Galle国际乳腺癌治疗专家共识主席团成员，参与讨论并执笔撰写“中国版乳癌临床实践指南”。

　　为何女人比男人易得乳腺癌？为何有的乳腺癌服药作用明显，有的却耐药？

　　日前，来自英国癌症研究所剑桥研究院的研究人员在《自然》（Nature）杂志上公布了一项研究结果，他们发现，一些乳腺癌对标准激素治疗产生耐受的原因或许是一种称为雌激素的受体“工作路线”发生了改变，在一种名为FOXA1蛋白质的作用下，雌激素受体与DNA链条上的基因相互结合的位置不再遵循常规。

　　ER影响基因，引发致癌连锁

　　“乳腺癌的发生、发展与雌激素密切相关。”解放军第307医院乳腺肿瘤科江泽飞主任说，雌激素作为一种生理性激素，一旦水平升高，会延长雌激素对乳腺上皮的刺激，改变体内内分泌环境，导致细胞恶变，从而造成乳腺癌发生。

　　据了解，1896年，Bentson发现乳腺细胞的增生及癌变与激素密切相关，并观察到切除卵巢可使进展期乳腺癌消退，1967年，Jensen发现人类乳腺癌细胞中含有雌激素受体(ER)，这是一种能与基因结合的物质，通过与基因结合，从而改变基因的活动。

　　许多乳腺癌患者，就是因为该受体影响了基因的功能，引发致癌连锁反应。”江泽飞介绍，雌激素受体与雌激素结合，受体复合物随后移位到细胞核结合下游成千上万的基因并激活它们，产生生物学效应，导致肿瘤生长。“因此，乳腺癌的标准激素治疗又称内分泌治疗，其基本原理就是通过各种途径阻断雌激素或ER发挥作用。”

　　但是，有的肿瘤细胞恶变时，细胞可以部分地或全部保留正常的受体系统，肿瘤细胞含有激素受体的功能与正常细胞相似，该肿瘤细胞的生长，仍然依赖原来的激素环境调节，这类肿瘤称为激素依赖性肿瘤，临床上称为ER阳性肿瘤；相反，有些肿瘤在癌变过程中，其受体系统保留很少或完全丧失，不能再作为激素的靶细胞，其生长不再受激素的控制与调节，此乃非激素依赖性肿瘤。

　　“如此就把肿瘤细胞内激素受体含量水平，视为预测内分泌治疗效果及判断预后的指征。”江泽飞说，对于激素依赖性乳腺癌患者，内分泌治疗非常重要，临床中约有60%—70%的乳腺癌是“激素依赖性”，如雌激素受体（ER）阳性和孕激素受体（PR）阳性的乳腺癌被认为是激素依赖性肿瘤，此类复发转移乳腺癌患者内分泌治疗有效率可达30%—50%，早期术后患者接受内分泌治疗可以减少约二分之一的复发危险和三分之一的死亡危险。

　　FOXA1媒介，癌症发生“线路”变异

　　“FOXA1蛋白质的研究，或许能解释一些激素依赖性乳腺癌患者为何也产生耐药。”江泽飞主任说，这是一个很重要的研究，对乳腺癌的治疗有指导意义。

　　一般来说，雌激素受体会和基因组上固定的一些位点结合，从而产生生物学效应，一些药物就是抑制这种结合，达到治疗肿瘤的目的。而根据研究报告，在FOXA1蛋白的作用下，雌激素受体改变了“工作线路”，不再结合到常规的基因组位点上，而与其他基因组位点结合，原本针对性的药物作用将会降低甚至失去效应，患者也就表现出耐药性。

　　“理解这一点很重要，因为如果患者使用了不正确的药物，不仅可能会产生耐药性，更会影响肿瘤控制，耽误最佳的治疗时机。”江泽飞强调，提前知道药物会否产生效应，选择合适的药物，将有助于肿瘤患者的康复。

　　有的放矢，瞄准FOXA1

　　那能否针对FOXA1蛋白，开发出特定的药物，改善乳腺癌治疗效果？

　　“有可能，但需要一个过程。”江泽飞主任说，因为从细胞学研究到临床转化是一个长期的过程，简单来说，细胞研究只是针对单个的细胞，过程容易控制，而人体是一个复杂的系统，一个物质进入体内，能否达到目标细胞？对其他细胞有没有影响？非常复杂。“不过，它现在可以有助于早期监控预测，区分不同的耐药患者，治疗有的放矢。对于原发性耐药患者，应该避免使用所耐药物，及早选择其他的治疗方式，而对于继发性耐药患者，则主要着眼于避免或推迟耐药性的发作。因此，更多的开展生物标志物引导的个体化临床治疗研究，可以减少盲目治疗，提高治疗效果。”

　　延伸阅读

　　要想乳房健康，盲目丰胸要不得

　　《国际癌症》杂志上曾发表过一项美国哈佛大学的研究成果：在年轻时穿大尺寸胸罩且身材苗条的女性，更易患绝经前乳腺癌。哈佛大学对将近9万名女性调查研究后表明，正常或偏低体重的女性，在二十来岁的时候穿D罩杯尺寸胸罩与穿A罩杯尺寸的女性相比，患癌症的可能性更大。

　　是否乳房越大越容易得乳腺癌呢？

　　“乳房大小的确和乳腺癌有一定的正相关，但大小应该按身材比例来说。”江泽飞主任告诉记者，主要原因一是乳房越大，乳腺细胞越多，如果乳腺细胞突变的概率是固定的，那细胞越多，风险也就越大；二是乳房偏大的女性，雌激素分泌一般偏高，而雌激素水平和乳腺癌的发生也有正相关性；三是一些女性热衷丰胸，使用丰胸产品，而市面上的丰胸产品或多或少添加了雌孕激素。”

　　“因此，要想乳房健康，千万别盲目丰胸。”江泽飞主任提醒，激素摄入过多，不仅加大乳腺癌发生几率，还加大子宫肌瘤发生几率。

　　“所以乳房相对大的女性应该加强乳腺癌自检。但这并不意味乳房小的女性就可以高枕无忧了，这只是概率大小问题，所有女性都应该定期做乳腺癌的检查。”江泽飞主任说。

　　乳腺癌，男性也要防

　　乳腺癌并不是女人的专利，据了解，男性乳腺癌的发生率为女性的1%左右，但由于男性乳腺体积小、淋巴管短，癌细胞更容易扩散。

　　20%左右的乳癌男性病人，家族中都有亲人患有类似疾病，因此，遗传因素是男性乳腺癌发生的重要原因，但后天影响更重要。一般来说，得乳癌的男性，大多雄性激素缺乏、雌性激素分泌过多。

　　故而肝脏疾病容易导致男性乳腺癌的发生。肝脏在性激素代谢中占有举足轻重的地位，一是制造在血液中携带性激素的结合蛋白质，二是灭活雌激素，因此肝脏不好的人，如肝硬化病人，他们体内分泌的雄性激素偏低，雌性激素偏高。

　　此外，缺乏活动和肥胖也是一个原因。研究发现，体育活动能够降低男性和女性的乳癌发生概率。而肥胖增加罹患乳癌概率的原因在于，脂肪细胞将雄性激素转化成了雌性激素。这就意味着，肥胖男子的体内含有较高的雌激素。

　　当然，不仅是这两点，如有睾丸发育不全、隐睾、睾丸萎缩的男性；前列腺肥大或者前列腺癌而应用雌激素；长期应用异烟肼、奋乃静等药物……这些导致雌激素水平升高的原因都会诱发乳腺癌。