Nature：解析癌症相关的mTOR信号

Nature：癌症转移信号新机制

　　

生物通报道  近期来自加州大学旧金山分校的研究人员在新研究中解析了细胞内蛋白质合成的“主控因子”—— mTOR调控的基因网络，由此揭示出了这一信号异常导致癌症转移的分子机制。这一研究发现在线发表在2月22日的《自然》（Nature）杂志上。

mTOR是人类蛋白质合成的“主要调控因子”，它能够帮助正常细胞感受营养状态，调控细胞生长与代谢。但是在多种类型的癌症中，这一过程出现异常，mTOR重编程正常细胞使其发生异常分裂、侵袭和转移。

加州大学旧金山分校海伦-迪勒家庭综合癌症中心成员、泌尿学副教授Davide Ruggero 博士说：“许多人类癌症均显示该信号通路的过度激活。然而直到现在，我们才知道过度激活的mTOR是如何扰乱某些蛋白质合成导致致命性癌症的。”

在人体内，mTOR是一种可帮助细胞对有利或不利环境作出应答的分子传感器。在一般情况下，mTOR充当的是诱导细胞生长和分裂的基因的主调控因子。当机体处于饥饿状态时，mTOR会关闭合成蛋白质的大部分分子机器，以确保生物体能够保存能量。在癌症中，这一精细平衡被打破。mTOR蛋白出现异常，发送信号促使肿瘤细胞增长、分裂、转移及侵袭新的健康组织。

Ruggero 说：“我们现在发现在肿瘤形成过程中，mTOR改变了与癌细胞转移和侵袭相关的一组特异蛋白质的合成。”

在这项研究中，Ruggero和同事们采用了一种称之为核糖体分析（ribosome profiling）的方法。这种方法是由加州大学教授Jonathan S. Weissman和斯坦福大学卡内基研究所Nicholas T. Ingolia率先开发。利用这种技术研究人员能够从细胞中分离出数以百万计的核糖体，确定哪些基因生成了蛋白质。基于这一先进的方法，研究人员鉴别出了指导或执行mTOR决定的因子，他们发现在癌症中mTOR在大分子机器核糖体翻译蛋白前，即对基因表达的最后一个阶段失去了调控。

由于在癌生物学中发挥着如此关键性的作用，mTOR也常被选作药物开发的活性靶点。几种阻断该蛋白的化合物包括药物雷帕霉素（Rapamycin）已经通过了临床试验，作为单药用于治疗前列腺癌在内的多种癌症类型，但目前并未取得理想的疗效。 新研究揭示了Rapamycin类药物无效的原因。Ruggero表示问题在于它们并未完全阻断mTOR。在这篇文章中，Ruggero等人报道了一些能够更加完全地阻断mTOR的新的化合物，临床前实验证实这些化合物能够有效抑制癌细胞。其中包括一种称为INK128的实验性药物，目前这一化合物已进入临床试验用于治疗各种不同类型的癌症。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The translational landscape of mTOR signalling steers cancer initiation and metastasis

The mammalian target of rapamycin (mTOR) kinase is a master regulator of protein synthesis that couples nutrient sensing to cell growth and cancer. However, the downstream translationally regulated nodes of gene expression that may direct cancer development are poorly characterized. Using ribosome profiling, we uncover specialized translation of the prostate cancer genome by oncogenic mTOR signalling, revealing a remarkably specific repertoire of genes involved in cell proliferation, metabolism and invasion. We extend these findings by functionally characterizing a class of translationally controlled pro-invasion messenger RNAs that we show direct prostate cancer invasion and metastasis downstream of oncogenic mTOR signalling. Furthermore, we develop a clinically relevant ATP site inhibitor of mTOR, INK128, which reprograms this gene expression signature with therapeutic benefit for prostate cancer metastasis, for which there is presently no cure. Together, these findings extend our understanding of how the ‘cancerous’ translation machinery steers specific cancer cell behaviours, including metastasis, and may be therapeutically targeted.