Nat Biotech:疾病的鸟瞰图

于海源Nature子刊疾病的鸟瞰图

【字体: 时间:2012年03月01日 来源:生物通

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  来自美国康奈尔大学的研究人员将蛋白互作网络与关于互作蛋白配体结构信息整合到一起生成了一个可定位疾病相关突变的三维平台。这一研究成果发表在《自然生物技术》(Nature biotechnology)杂志上。

  

生物通报道  来自美国康奈尔大学的研究人员将蛋白互作网络与关于互作蛋白配体结构信息整合到一起生成了一个可定位疾病相关突变的三维平台。这一研究成果发表在《自然生物技术》(Nature biotechnology)杂志上。

尽管多年来大量的实验研究揭示出了长长的与人类疾病相关的基因突变名单,且现在还在持续的增长。然而现在对于科研人员而言揭示出患者细胞、组织和机体真正的问题所在仍是一个巨大的挑战。其关键在于无论是在健康状态或是疾病状态,基因型与表型之间的关系都是极端复杂的。由单个突变导致的单基因病是少有的例外。

探索这一问题的一种重要方法就是解析疾病突变对于蛋白质互作的影响及机制。这是现任康奈尔大学生物统计学和计算生物学系、Weill细胞与分子生物学研究所助理教授于海源(Haiyuan Yu)自成立个人实验室伊始便开始从事的研究工作。最初,于博士和他的同事们利用来自文献和获得验证的高通量酵母双杂交的数据集中的信息,经仔细审核后构建了一个的直接互作人类蛋白质图谱。但是于博士认为仅仅有物理互作数据还不够。于海源说:“当人们谈起蛋白质网络时,他们将其描述为一种数学图谱,蛋白质只是其中的圆点,数学圆点;没有形状也没有结构。但是我们知道事实并非如此;从根本上讲在细胞中蛋白质的结构对于它的功能有着重要的影响。

对于那些蛋白配对晶体结构(又称为‘共-晶体’结构)已获得解析的互作人类蛋白,研究人员将它们的界面结构(interface structures)添加到了蛋白质网络中。然而对于大部分推测存在互作的人类蛋白,研究人员还无法获得这些信息。于是于博士重新整理过去获得的大量生物信息学数据,利用一种同源建模方法预测了蛋白质互作界面的结构。

例如,对于特定的人类蛋白质互作,假如存在有酵母同源蛋白的共-晶体结构,于博士和同事就会利用这一信息和序列同源性预测人类蛋白质的界面;这种基于同-晶体数据确定它的确提供了可靠预测的策略,尤其值得关注。研究人员将实验信息、预测结构信息与人类结构互作网络(hSIN)生成的双向互作网络组合到了一起。在这4222种双向互作(2816种蛋白质)中,研究人员通过同源建模对于其中三分之二的界面结构进行了预测。随后利用构建的平台,于博士和同事们整理了在线《人类孟德尔遗传》(0nline Mendelian Inheritance in Man,OMIM)和人类基因变异数据库(Human Gene Mutation Database),在hSIN上大约600种基因中发现了超过2万疾病相关突变。

那么科学家们在这一疾病鸟瞰图中看到了什么?在研究论文中,他们提到了部分的观察结果,指出疾病相关基因错义突变大量富集在蛋白质的互作界面。他们研究了基因多效和位点异质性效应的基础,提出了关于疾病相关变异效应的分子假说。应该指出的是,他们应用的是定位在hSIN上的突变数据集;因此这一分析在其他疾病变异的运用能力还有待进一步考察。最后,于博士和同事还利用hSIN预测了182种不同疾病中的292个疾病相关新基因。

在当前的研究工作中,科研人员只能借助于实验如酵母双杂交系统验证少数的观察结果。于海源博士希望能够在未来将其推动到完全不同的规模。他设想能将hSIN导出的疾病变异对蛋白互作的影响预测结果与高通量的快速实验检测相结合。

在人类疾病机制被完全了解前还需经历一段漫长的道路。首先,诸如hSIN等互作网络没有将细胞或组织类型考虑在内,不过至少对于一般蛋白质互作图谱上的疾病变异整体效应正逐渐变得越来越清晰。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Three-dimensional reconstruction of protein networks provides insight into human genetic disease

To better understand the molecular mechanisms and genetic basis of human disease, we systematically examine relationships between 3,949 genes, 62,663 mutations and 3,453 associated disorders by generating a three-dimensional, structurally resolved human interactome. This network consists of 4,222 high-quality binary protein-protein interactions with their atomic-resolution interfaces. We find that in-frame mutations (missense point mutations and in-frame insertions and deletions) are enriched on the interaction interfaces of proteins associated with the corresponding disorders, and that the disease specificity for different mutations of the same gene can be explained by their location within an interface. We also predict 292 candidate genes for 694 unknown disease-to-gene associations with proposed molecular mechanism hypotheses. This work indicates that knowledge of how in-frame disease mutations alter specific interactions is critical to understanding pathogenesis. Structurally resolved interaction networks should be valuable tools for interpreting the wealth of data being generated by large-scale structural genomics and disease association studies.

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