Science医学周刊：基因治疗失明再传捷报

　　

生物通报道  近日来自美国宾夕法尼亚大学医学院费城儿童医院的科学家们在对3名先天性失明患者的基因治疗试验中获得令人鼓舞的实验结果，他们利用腺相关病毒（AAV）载体将RPE65基因注入患者体内，初期数据表明基因治疗不仅安全，而且显示了良好的治疗效果。相关研究论文发表在Science旗下子刊《科学转化医学》（Science translational medicine）杂志上。

接受治疗的3名患者罹患的是一种称为莱伯氏先天性黑蒙症（ Leber's Congenital Amaurosis ，LCA）的遗传性致盲眼病。它是发生最早、最严重的一种遗传性视网膜病变，出生时或出生一年内双眼锥杆细胞功能完全丧失，导致婴幼儿先天失明。LCA占遗传性视网膜病变的5%以上，是导致儿童先天性盲的主要疾病（占10-20%）。多呈常染色体隐性遗传，临床上以眼球震颤、固视障碍、畏光、指压眼球为特征。由于目前该病的病因尚不明确，所以无有效的治疗手段。近年来研究发现了数种与LCA相关的致病基因，主要包括RPE65、GUCY2D、CRX、RPGRIP1、CRBI和AIPL1等。

基因治疗是指运用遗传信息相关的特异性DNA序列的转移来治疗甚至预防人类疾患的一种方法，是一项高度集成、综合性高难度的生物技术。近年来，发展基因治疗被视为预防和治疗遗传性疾病如血友病、杜氏肌营养不良以及感染性疾病如艾滋病的一种有潜力的策略。此次，宾夕法尼亚大学医学院费城儿童医院的研究人员将基因治疗先天性眼病又向前推动了一大步。

早在2009年，该研究组就报道对12名LCA患者开展了这一基因治疗，出于安全考量，当时研究人员仅对患者一只眼睛进行了治疗，有6名患者取得了理想的治疗效果。在这篇文章中，其中的3名患者再次接受了对另一只眼睛的基因治疗。试验结果显示这3名患者获得良好的治疗效果，患者在昏暗环境下的视力变得更为清晰，其中的两名患者还在光线不足的环境中成功地通过了障碍物。且两次治疗均未引发患者产生以前其他疾病基因治疗报道中的免疫反应，目前也还未发现其他的副效应。

该研究的负责人之一、宾夕法尼亚大学医学院眼科学教授Jean Bennett,说：“在接受基因治疗后患者的生活质量得到了明显改善。他们能够在夜晚出来散步、购物以及识别面孔——这在以前对于他们是根本不可能做到的事情。同时，我们还通过客观检测证实患者的光敏感度、旁视野及其他视觉功能均获得了提高。”此外，通过fMRI检测的结果还表明患者两眼的脑响应能力也得到了极大的提高，研究人员认为部分原因可能是两只眼睛注视物体能相互协调所致。

“我们起初担心在接受一次治疗后，再次治疗是否有可能会激发患者免疫系统引起疫苗样的免疫反应。因为尽管眼睛被认为是一种相对于机体其他器官拥有‘免疫豁免’的独特的器官，但仍然需要实际的检测来验证，”Bennett说。

Bennett表示为了完全确定二次治疗的安全性，他们还将对患者开展更长期的随访研究，并在其他受试者身上重复检测。但就当前的试验结果来看，表明二次治疗或将获得更好的结果。这一研究工作为用相似的基因治疗策略其他其他视网膜疾病带来了新希望。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

AAV2 Gene Therapy Readministration in Three Adults with Congenital Blindness

Demonstration of safe and stable reversal of blindness after a single unilateral subretinal injection of a recombinant adeno-associated virus (AAV) carrying the RPE65 gene (AAV2-hRPE65v2) prompted us to determine whether it was possible to obtain additional benefit through a second administration of the AAV vector to the contralateral eye. Readministration of vector to the second eye was carried out in three adults with Leber congenital amaurosis due to mutations in the RPE65 gene 1.7 to 3.3 years after they had received their initial subretinal injection of AAV2-hRPE65v2. Results (through 6 months) including evaluations of immune response, retinal and visual function testing, and functional magnetic resonance imaging indicate that readministration is both safe and efficacious after previous exposure to AAV2-hRPE65v2.