Nature：扬长避短，让抗癌治疗更有效

　　

生物通报道  利用天然存在的蛋白质IL-2作为治疗晚期癌症的药物，常常会因其有时引起的严重副作用而受到限制。近日来自斯坦福大学医学院的科学家们通过改造天然IL-2的形状而获得了一种IL-2蛋白突变体，这种突变体相比天然蛋白更有效，且降低了它的毒性作用。这些研究成果即将发表在Nature杂志上。

IL-2是免疫系统的一个重要调控因子。它可以对多种不同种类的免疫细胞，包括最重要的一种细胞类型——T细胞起生长因子作用。这些细胞在识别和组织攻击病原体或肿瘤中发挥着重要的功能。IL-2可以刺激T细胞增殖对这些威胁作出响应。因而，科学家们将IL-2视作一种有效的抗癌药物。当将其注射到患者体内时，可以激发强烈的抗癌活性。

该研究的资深作者、斯坦福大学医学院分子和细胞生理学及结构生物学教授Christopher Garcia说：“大约有7%的晚期转移性黑色素瘤或肾癌患者可通过IL-2治疗获得治愈。鉴于大部分癌症晚期治疗方案均无效，这确实是令人惊叹的治疗结果。”

IL-2还可以作为标签外（off-label）治疗药用于其他多种癌症和包括HIV在内的大量适应症。然而由于IL-2会引起一些严重的毒副作用例如引起肺液聚集导致肺水肿，最终引发呼吸困难，其应用受到了限制。

“引起这些毒性效应的细胞似乎均表达了不同水平和类型的IL-2受体，”Garcia说。IL-2激活的各种类型免疫细胞均拥有自身独特的IL-2受体复合物。因此，每种不同的细胞类型需借助不同浓度的IL-2激活，并以各自的方式作出应答。

2005年，Garcia和他的同事们就确定了IL-2的结构，并揭示了IL-2的内部特征。“我们认为我们或许能够通过改造该蛋白，使IL-2优先激活目标免疫细胞类型，减少对不必要细胞类型的激活，而使治疗/毒性平衡发生倾斜，”Garcia说。

在这项研究中，Garcia的研究小组生成了各种各样的IL-2突变体，并在试管中比较了这些突变蛋白结合特异细胞表面受体的能力。研究人员最终获得了一种称之为“Super-2”突变体，并证实相比于天然IL-2，该突变体的受体结合能力要强300多倍。在随后的Super-2肿瘤生长抑制能力检测实验中，也证实Super-2要显著强于天然IL-2。

此外，研究人员还对Super-2的毒副作用进行了检测，证实Super-2引起的肺水肿要远远低于天然IL-2的效应。

Garcia表示现在几家大型的制药公司均表示对Super-2有兴趣。来自国立卫生研究所NIH的一个研究小组数年前曾最早将IL-2推动进入临床应用，他们现在正在多种肿瘤模型中对Super-2进行测试，希望能够快速开发出新的治疗。“我希望沿着这条路线走下去，更快地启动开展人体试验，”Garcia说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐新闻来源：

Stanford researchers boost potency, reduce side effects of IL-2 protein used to treat cancer

"The cells that cause these toxic effects appear to express different levels and types of IL-2 receptors than do the cells that produce the therapeutic effects," Garcia said. The various classes of immune cells activated by IL-2 have their own characteristic receptor complexes for the protein. Accordingly, each different cell type requires a different concentration of IL-2 for its activation, and each responds in its own way.