Nature头条：免疫在脑功能障碍中的作用？

Rett综合症是一种严重影响儿童精神运动发育的遗传性疾病，通常在小儿18个月左右发病，表现为发育停滞倒退，沟通与运动技能障碍等。过去的研究通常集中在神经学基础上解析此病。然而近日来自美国弗吉尼亚大学研究人员却称免疫系统有可能是一个值得研究的靶标。这一研究成果在线发表在3月18日的《自然》（Nature）杂志上。

　　

生物通报道  Rett综合症是一种严重影响儿童精神运动发育的遗传性疾病，通常在小儿18个月左右发病，表现为发育停滞倒退，沟通与运动技能障碍等。过去的研究通常集中在神经学基础上解析此病。

然而近日来自美国弗吉尼亚大学研究人员却称免疫系统有可能是一个值得研究的靶标：在Rett综合症小鼠模型中，研究人员证实骨髓移植可显著改善症状，大大延长了小鼠的寿命。这一研究成果在线发表在3月18日的《自然》（Nature）杂志上。这一论文一经发表，引起了科学界的高度关注，美国科学促进会（AAAS）旗下EurekAlert!、Nature网站和The scientist等网站均第一时间对这一成果进行了报道。

威斯康星大学的Qiang Chang（从事Rett综合症分子机制研究，未参与新研究）说：“这是一个非常有趣，且非常具有煽动性的研究论文，不仅对于基础生物学而且对于转化医学均具有重要的意义。但我个人认为这项工作有可能引发的问题远远多过它解答的问题。”

Rett综合症是由Mecp2基因多种不同突变引起的神经障碍性疾病，Mecp2基因定位在X染色体上，可通过结合、改变DNA上的甲基化标记调控数千种基因表达。由于Mecp2在机体的大量组织中均有表达，对了解Rett综合症的机制提出了重大挑战。“每种细胞类型均有甲基化作用，但是细胞与细胞间的甲基化模式却可能有所不同。如果情况确实如此的话，Mecp2有可能在不同细胞中调控和参与了不同的信号通路，”宾夕法尼亚大学Zhaolan Zhou（主要从事Rett综合症和表观遗传学研究，未参与新研究）说。

由于Rett综合症是一种脑功能障碍，大部分的研究都将焦点集中在了神经元的Mecp2活性上，这也不无道理。“Mecp2在神经元中呈极高水平表达，被认为在神经元和大脑环路的成熟中发挥了重要作用，”. Qiang Chang说。Rett综合症儿童出生时看起来是基本“正常”的，直到18个月后才会表现出症状。当Mecp2表达显著上调时，打开了这扇窗口。

然而新研究表明大脑细胞可能并未呈现出全部的情况。在阅读了10年前一篇关于Mecp2突变如何减慢T细胞生长的研究论文后，来自弗吉尼亚大学医学院的神经免疫学家Noël Derecki 和 Jonathan Kipnis决定进一步研究免疫系统与Rett综合症的相互作用。

这次，他们将焦点放在了小神经胶质细胞上。“小神经胶质细胞是大脑中的经典免疫细胞。从Mecp2缺陷小鼠大脑中获取的小神经胶质细胞对入侵物缺乏响应，在大量的功能上受到了严重损伤。如果免疫系统包括小神经胶质细胞是一种受损的方式发挥功能，那么用正常的免疫系统来替换损伤免疫系统或许某种程度上改善疾病，”Derecki说。

研究人员让4周龄的Mecp2缺陷雄性小鼠接受了辐射处理，杀死了它们体内包括小神经胶质细胞在内的免疫细胞，然后将来自正常小鼠的骨髓注入到缺陷小鼠骨中。其想法是利用骨髓中非突变的干细胞生成正常的免疫细胞，然后这些免疫系统会迁移至大脑，并进行增殖。

因为雄性小鼠只有一条X染色体，如果但拷贝Mecp2缺失，那么这些小鼠的疾病会非常的严重：他们平均只能存活8周，有颤抖和呼吸异常等症状。但是接受了骨髓移植的小鼠生存了更长的时间。“最年迈的小鼠生存了一年，他们的外貌和行为与正常小鼠非常相似，”Derecki说。

然而小鼠并未得到治愈，只是部分的症状得到了减轻，脑细胞仍携带者Mecp2突变。“它当然是一种神经疾病，神经元仍存在自身的问题，但它也有可能是一种其他细胞类型的疾病。我们并不认为是小神经胶质细胞引起了该病，但我们相信当它们发生功能障碍时，会使疾病更为严重，”Derecki说。

该研究也并不意味着Rett综合症儿童应该开始接受骨髓移植治疗。Kipnis道：“骨髓移植对于一个本身体质已经非常虚弱的孩子而言是一个大的挑战。但是本研究确实是首次发现了神经元以外的靶标。”

免疫系统对于疾病治疗是一个非常具有吸引力的靶标，这是因为它比其他任何靶标更易于操作。你不必动大脑，也无需通过血脑屏障传送药物。

Qiang Chang和Zhaolan Zhou表示希望能在其他实验室中看到重复的结果，更多了解可能的机制。Zhaolan Zhou 说：“该论文表明Mecp2对于每个细胞类型都非常重要，它制造出了一个尚待解决的令人着迷的生物学问题。”

下一步是在免疫系统中寻找受到Mecp2调控的基因。“有可能有成千上万种基因，我们还不知道此山有多高，”Derecki说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

N. Derecki et al., “Wild-type microglia arrest pathology in a mouse model of Rett syndrome,” Nature, doi: 10.1038/nature10907, 2012.

Rett syndrome is an X-linked autism spectrum disorder. The disease is characterized in most cases by mutation of the MECP2 gene, which encodes a methyl-CpG-binding protein1, 2, 3, 4, 5. Although MECP2 is expressed in many tissues, the disease is generally attributed to a primary neuronal dysfunction6. However, as shown recently, glia, specifically astrocytes, also contribute to Rett pathophysiology. Here we examine the role of another form of glia, microglia, in a murine model of Rett syndrome. Transplantation of wild-type bone marrow into irradiation-conditioned Mecp2-null hosts resulted in engraftment of brain parenchyma by bone-marrow-derived myeloid cells of microglial phenotype, and arrest of disease development. However, when cranial irradiation was blocked by lead shield, and microglial engraftment was prevented, disease was not arrested. Similarly, targeted expression of MECP2 in myeloid cells, driven by Lysmcre on an Mecp2-null background, markedly attenuated disease symptoms. Thus, through multiple approaches, wild-type Mecp2-expressing microglia within the context of an Mecp2-null male mouse arrested numerous facets of disease pathology: lifespan was increased, breathing patterns were normalized, apnoeas were reduced, body weight was increased to near that of wild type, and locomotor activity was improved. Mecp2+/− females also showed significant improvements as a result of wild-type microglial engraftment. These benefits mediated by wild-type microglia, however, were diminished when phagocytic activity was inhibited pharmacologically by using annexin V to block phosphatydilserine residues on apoptotic targets, thus preventing recognition and engulfment by tissue-resident phagocytes. These results suggest the importance of microglial phagocytic activity in Rett syndrome. Our data implicate microglia as major players in the pathophysiology of this devastating disorder, and suggest that bone marrow transplantation might offer a feasible therapeutic approach for it.