Cell stem cell：串扰的干细胞信号网络

Cell子刊：串扰的干细胞信号网络

　　

生物通报道  尽管干细胞为人类疾病治疗带来了希望，然而直到现在对于干细胞维持自我更新或分化为特殊细胞类型的调控机制，科学家们仍未能完全了解。

近日来自美国乔治亚大学的一项新研究首次绘制出了一幅蓝图，揭示了干细胞是如何连接到一起对不断受到的外部信号分子做出响应的。这一研究发现使多年来自世界各地实验室相互矛盾的实验结果趋于一致，并使科学家们获得了精确调控干细胞发育或分化为特异细胞类型的能力。相关研究论文在线发表在3月2日的《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上。

文章的主要作者是乔治亚研究协会著名分子生物学学者、乔治亚大学富兰克林艺术与科学学院教授Stephen Dalton 。Dalton 表示：“我们可以利用该研究中的信息作为指南书来调控干细胞的行为，这样就能够将这些干细胞以更有效和更加可控的方式分化为治疗细胞类型。”

举个过去的例子，某些信号分子单独作用就可激起一连串调控细胞命运的事件。从另一方面，Dalton的研究揭示了几种分子之间复杂的相互作用调控了一种重要的“开关”，决定了干细胞是维持自我更新状态或是分化为某种特殊的细胞类型，例如心脏、大脑或胰腺细胞等。

美国国家卫生研究院国立普通医学科学研究所干细胞生物学基金监管人Marion Zatz说：“干细胞研究中面临的最大挑战之一就是如何调控干细胞转变为一种特异的细胞类型，这项工作涉及到了这一点。 在这篇文章中，Dalton博士将几道谜题拼合到了一起，为了解多重信号通路如何协同作用操纵干细胞分化为特异的细胞类型提供了一个模型。这一研究不仅加深了对于胚胎发育的基础了解，还将推动再生医学中干细胞的应用。”

过去在干细胞分化研究中，科学家们对于一种称为Wnt的信号分子的作用持各种相反的观点。有一半发表的研究结果认为Wnt的作用是关闭分子开关，使干细胞维持在未分化状态。而另外一半的研究则提出了相反的结论。

那么相同的Wnt分子是否有可能导致双重结果？事实证明，答案确实是如此。Dalton发现少量的Wnt信号可使按细胞维持在多能状态，而大量的Wnt信号则起相反作用，促进细胞分化。

然而Wnt并非单独发挥功能。其他一些分子，诸如胰岛素样生长因子（IGF），成纤维生长因子（FGF2）和Activin A都能在其中发挥作用。这些信号分子相互放大彼此，使得在一种情况下放大2倍的信号，在另一种情况下被放大到10倍，从而使得情况变得更为的复杂。同时，信号进入的时机也会产生影响。

Dalton 说：“让我们感到惊讶事情之一是所有这些信号均相互沟通。你不可能在调控IGF信号通路时不影响FGF2信号通路，你也不可能在调控FGF2信号通路不影响Wnt。它就像纸牌搭的房子，所有的一切完全是相互关联的。”

Dalton和他的研究小组通过五年的艰辛努力，构建了一些关于这些信号分子如何发挥功能的假说，并对它们进行了验证。在面临着意料之外的结果时，他们不断重建假说，重复验证。持续这一过程直至解决了整个系统。

他们的研究发现使科学家们更深入地了解了干细胞分化第一步，Dalton相信相同的方法还可用于理解随胚胎内细胞分裂形成越来越特化的细胞类型，后续的发育步骤。

 “希望这类方法能够帮助我们更深入地了解细胞，以及更快推动操纵干细胞运用到到常规临床治疗中，”Dalton说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Signaling Network Crosstalk in Human Pluripotent Cells: A Smad2/3-Regulated Switch that Controls the Balance between Self-Renewal and Differentiation

A general mechanism for how intracellular signaling pathways in human pluripotent cells are coordinated and how they maintain self-renewal remain to be elucidated. In this report, we describe a signaling mechanism where PI3K/Akt activity maintains self-renewal by restraining prodifferentiation signaling through suppression of the Raf/Mek/Erk and canonical Wnt signaling pathways. When active, PI3K/Akt establishes conditions where Activin A/Smad2,3 performs a pro-self-renewal function by activating target genes, including Nanog. When PI3K/Akt signaling is low, Wnt effectors are activated and function in conjunction with Smad2,3 to promote differentiation. The switch in Smad2,3 activity after inactivation of PI3K/Akt requires the activation of canonical Wnt signaling by Erk, which targets Gsk3β. In sum, we define a signaling framework that converges on Smad2,3 and determines its ability to regulate the balance between alternative cell states. This signaling paradigm has far-reaching implications for cell fate decisions during early embryonic development.