Cell杂志最受关注十篇文章（3月）

　　

生物通报道：Cell创刊于1976年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

1. Personal Omics Profiling Reveals Dynamic Molecular and Medical Phenotypes
Rui Chen, George I. Mias, Jennifer Li-Pook-Than, Lihua Jiang, Hugo Y.K. Lam, Rong Chen, Elana Miriami, Konrad J. Karczewski, Manoj Hariharan, Frederick E. Dewey et al.

来自斯坦福大学医学院的Michael Snyder领导完成了一项历时两年半的跟踪实验，他定期做抽血检查，跟踪监测细胞内的4万余种不同的分子的起伏变化情况：从激素到血糖，到免疫系统蛋白和突变的基因，无所不包。他也见证了遗传基因上易患糖尿病的自己，不久之后真的罹患此病。

在这项研究中，Snyder对自己的基因组进行了测序。DNA检测表明，他罹患II型糖尿病的危险很高。虽然他的医生没有发现他正处于病情发展期的任何表征，他的自检还是查出了早期迹象。不久，他就患上了糖尿病。在确诊后，Snyder调节了饮食，加大了运动量进行减肥，控制住了病情。

这项研究无疑翻开了个人化药物崭新的一页。

2. Single-Cell Exome Sequencing and Monoclonal Evolution of a JAK2-Negative Myeloproliferative Neoplasm
Yong Hou, Luting Song, Ping Zhu, Bo Zhang, Ye Tao, Xun Xu, Fuqiang Li, Kui Wu, Jie Liang, Di Shao et al.

一直以来，科学家们都认为癌症是细胞水平上的单个克隆疾病，从进化上来说，就是所谓的“成功”肿瘤细胞，就是能将其遗传模板传递给下一代的肿瘤细胞。癌细胞包含能快速扩散的恶性克隆，也就是说，这些是在生长肿瘤的宿主环境中最适生长的克隆，分析这些克隆能有助于了解为什么癌症如此顽固，难以治疗，以及它们是如何在毒性疗法中存活下来的。

3月2日出版的Cell杂志就以“Single-Cell Sequencing of Cancer”为题，介绍了两项首次单个癌细胞全外显子测序的研究成果，这两项成果分别是针对血液癌症，和固体肾脏肿瘤展开的研究。

其中这篇文章是由来自中国深圳华大基因研究院的研究人员，联合西南大学，武汉大学等处的研究人员对取自一例典型的JAK2阴性ET病人的90个单细胞进行了全外显子测序，通过诸多分析，研究人员揭示了此ET在肿瘤发生中遵循单克隆演化模型，并鉴定了一些与ET的发生、发展相关的突变基因。

3. Hallmarks of Cancer: The Next Generation
Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg

这篇由癌症研究泰斗：Robert A.Weinberg完成的最新癌症综述是之前他的一篇文章“The Hallmarks of Cancer”的升级版——之前那篇文章介绍了肿瘤细胞的六大基本特征，被称为肿瘤学研究的经典论文，到目前为止，这篇论文已经被引用了上万次。

2011年3月，Robert A.Weinberg同样是和Douglas Hanahan合作，完成长达29页的论文，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等，并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是：

自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）；抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)；潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)；组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)；促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）； 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）；基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。

4. Mechanisms for Insulin Resistance: Common Threads and Missing Links
Varman T. Samuel, Gerald I. Shulman

胰岛素抵抗是个挑战单一的病原学通路复杂的代谢失衡病。异常多脂代谢累积，非蛋白反应通路的激活，以及固有免疫通路均被认为与胰岛素抵抗发病有关。然而，这些通路与脂肪的摄取，生成，能量利用等变化均密切相关，影响异常的脂肪沉积。最后，这些细胞内变化可能聚合而促进肝脏和骨骼肌内特殊脂肪的代谢（二酰基甘油和/或神经酰胺）。该通路是导致受损的胰岛素信号及胰岛素抵抗通路的常见最终通路。

5. Acute Cannabinoids Impair Working Memory through Astroglial CB1 Receptor Modulation of Hippocampal LTD
Jing Han, Philip Kesner, Mathilde Metna-Laurent, Tingting Duan, Lin Xu, Francois Georges, Muriel Koehl, Djoher Nora Abrous, Juan Mendizabal-Zubiaga, Pedro Grandes et al.

来自陕西师范大学，加拿大渥太华大学，中科院动物研究所等处的研究人员报道了大麻如何损害大脑记忆功能的作用机理，这为失忆研究提出的新观点，也有助于分析大麻在缓解疼痛方面的机理研究。

研究人员通过小鼠实验，发现了大麻作用于工作记忆的分子奥秘就在于星形胶质细胞，这并不是首次提出星形胶质细胞的这种作用，星形胶质细胞是脊椎动物脑中的一种星状的胶质细胞，早在100-150年前，这种细胞就被认为具有支持，保护和饲养神经细胞的作用，近十年来，科学家们不断提出这些细胞在促进细胞之间相互交流方面的重要作用。

新这项研究中，研究人员并没有把焦点放在大麻如何引发其认知副作用方面，而是着力于了解为什么对THC（四氢大麻酚，大麻活性成分）和大脑自然产生的信号作出应答的受体，会出现在星形胶质细胞上。这些大麻素受体CB1R（cannabinoid type-1）在大脑中含量丰富，主要作用于不同类型的神经细胞。

研究人员发现仅大脑星形胶质细胞缺乏CB1R的小鼠，不会受到THC摄入造成的空间工作记忆损伤障碍，而神经细胞中缺乏CB1R的小鼠则会出现病症，这也就是说，假如不同细胞类型表达不同CB1R，那么就有可能通过激活神经细胞中的受体，而不激活星形胶质细胞中的受体，而达到治疗效果。

6. Genome Sequencing and Analysis of the Tasmanian Devil and Its Transmissible Cancer
Elizabeth P. Murchison, Ole B. Schulz-Trieglaff, Zemin Ning, Ludmil B. Alexandrov, Markus J. Bauer, Beiyuan Fu, Matthew Hims, Zhihao Ding, Sergii Ivakhno, Caitlin Stewart et al.

来自英国Sanger研究院，Illumina Cambridge公司等处的研究人员完成了一种传染性癌症的基因组测序，并从中发现了一些突变，解析了这种癌症的来源，以及如何变得具有传染性的。

这种癌症主要发生在世界上最大的肉食性有袋动物：袋獾身上，这种动物也被称为塔斯马尼亚恶魔（Tasmanian Devil），现今只分布于澳大利亚的塔斯马尼亚州。袋獾是袋獾属中唯一未灭绝的成员，其在研究领域最著名的就是袋獾面部肿瘤疾病。

袋獾癌症是目前发现的唯一一种威胁到整个物种灭绝的癌症，通过其测序，将有助于我们整理引发整个袋獾群体癌症的突变。研究人员从中找到了肿瘤细胞之间的遗传差异，这表明这种癌症在袋獾群体中传播的时候，发生了遗传突变。他们在塔斯马尼亚州不同地区找到了69种不同袋獾的肿瘤样品，构建袋獾面部肿瘤传播的图谱，研究结果表明一些癌症亚型比其它亚型更具有侵染性。

7. Single-Cell Exome Sequencing Reveals Single-Nucleotide Mutation Characteristics of a Kidney Tumor
Xun Xu, Yong Hou, Xuyang Yin, Li Bao, Aifa Tang, Luting Song, Fuqiang Li, Shirley Tsang, Kui Wu, Hanjie Wu et al.

这是前面排在第2位文章的系列文章，这篇文章采用了一种新方法，对肾透明细胞癌进行了研究。他们发现此例肾癌并非由常见的两个突变基因VHL和PBRM1导致，这说明在病人群体中所鉴定的频发突变（recurrent mutation）可能与肿瘤个体无关，同时也强调了在癌症分析和诊断过程中进行个性化治疗的重要性。

通过遗传学定量分析，研究人员发现在此肾癌中不存在明显的克隆（细胞）亚群，而且在肿瘤细胞群体内不同细胞突变频率的突变之间也存在差异明显的碱基突变谱，研究人员推测这可能与肿瘤演化过程中的选择紧密相关。此外，研究人员还发现了一些与此肾癌发生相关的重要功能基因。

8. Antibody-Based Immunotherapy of Cancer
Louis M. Weiner, Joseph C. Murray, Casey W. Shuptrine

癌症免疫疗法又称为生物疗法，主要是利用某些免疫机制对抗癌症疾病，这种治疗方法大约可以分为三个方面，其一是单克隆抗体，第二是癌症疫苗及其它主动免疫治疗，最后是非专一性免疫治疗和其它佐剂。

其中抗体，一度曾被称为是癌症治疗的“神奇子弹”，多年前就已经有临床数据显示单抗药物对于肿瘤治疗效果显著。来自乔治城大学医学院的Louis M. Weiner博士就是这一领域中的著名科学家，曾获得过相关的不少重要成果。此次Cell杂志也特别邀请他，撰写了题为“Antibody-Based Immunotherapy of Cancer”的综述性文章，概括了近期癌症抗体免疫治疗的新进展。

单克隆抗体是目前癌症免疫治疗中最广泛应用的方法，主要采用大量合成的人造抗体来引发免疫应答，由于并非是自身所产生的抗体，因此从狭义上被认为是被动免疫的一种，目前在乳腺癌和结肠癌治疗方面，利用这种方法研制的新型抗肿瘤药物已经发挥出了越来越重要的作用。

而且随着基础机理和技术的发展，针对这些单克隆抗体药物也进行了一些改进，这些改进将有助于抗体药物更好的结合到细胞上，并直接刺激机体作出免疫应答，产生类似疫苗的作用。还有一些研究设计改进药物，提升其杀伤力，比如传递化疗，毒素，以及其化学物质。

“我们正步入一个新时代——抗体不再仅仅是有效治疗方法的补充成分，而是肿瘤患者治疗方案的核心部分”，Weiner博士说，“抗体癌症治疗取得的进步不是一个微不足道的小胜利，而是一项跨时代的进步。”

9. Mutually Exclusive Binding of Telomerase RNA and DNA by Ku Alters Telomerase Recruitment Model
Jennifer S. Pfingsten, Karen J. Goodrich, Cornelius Taabazuing, Faissal Ouenzar, Pascal Chartrand, Thomas R. Cech

10. Cellular Metabolism and Disease: What Do Metabolic Outliers Teach Us?
Ralph J. DeBerardinis, Craig B. Thompson

（生物通：万纹）