Nature首发性成果：阿片受体3D结构

　　

生物通报道：来自北卡罗来纳大学教堂山分校，斯克里斯普研究所等处的研究人员发表了题为“Structure of the human κ-opioid receptor in complex with JDTic”的文章，首次揭示一种天然迷幻剂鼠尾草活性成分作用受体：kappa型阿片受体（KOR）的完整结构，这也是历史上首个被确定的人类阿片受体三维原子结构，这将有助于针对成瘾，抑郁，焦虑，慢性疼痛等各种病症的药物研发。相关成果公布在3月21日Nature杂志上。

文章的通讯作者是斯克里普斯研究所Raymond C. Stevens教授，这位著名的结构生物学家主要从事G蛋白偶联受体（GPCR）等方面的研究，目前他将在国内，与上海药物研究所的研究人员合作，构建GPCR 结构生物学研究平台。对于这项最新成果，他表示，“这一发现对于了解阿片受体识别和进化的基础机制，具有重要的意义”。

鼠尾草是唇形科鼠尾草属中的一种芳香性植物，这种植物比其他任何一类天然迷幻剂作用都强，其所含活性成分Salvinorin A可以诱发一种称为“kappa型阿片受体”的蛋白，扰乱大脑思想。研究显示，kappa型阿片受体会影响情绪、食欲、疼痛和上瘾行为。

由于这种分子在神经系统研究，以及其它方面的作用，因此吸引了不少科学家，比如来自日本的科学家曾利用一个约二十步的化学过程合成制造了这种分子，之后美国的另外一组研究人员又提出了生成类似化学分子的方法。但是至今对于Salvinorin A和其它药物分子，如何与KOR相互作用的机制，并不清楚。

在这篇文章中，研究人员通过一种目前用于早期人类临床实验的药物：JDTic对KOR进行了结晶，JDTic哌啶是第一个非阿片结构衍生的选择性κ受体拮抗剂，能将KOR保持在一种非活性状态，阻挡Salvinorin A的活性作用。通过动物模型，研究人员发现JDTic能用于治疗可卡因和尼古丁成瘾，以及抑郁和焦虑症状。

通过获得结晶结构，研究人员解析了这一阿片受体，文章的另外一位作者北卡罗来纳大学教堂山分校Bryan Roth博士表示，“一旦我们了解了这种受体的结构，研发靶向这种受体的药物就变得容易多了”，“阻断这种受体的药物也许能用于治疗多种严重的疾病，比如慢性疼痛，可卡因成瘾等。”

KOR是Salvinorin A活性成分的唯一结合受体——Salvinorin A是目前最被滥用的迷幻植物鼠尾草的活性成分。了解KOR的结构将有助于解析鼠尾草以及其它药物如何发生作用的，这一发现也可以帮助研究人员设计激活或者阻断KOR的药物。

研究人员也提到了JDTic及类似同样靶向KOR的药物的缺点，这种缺点在于药物作用活性会持续多个星期，而一般处方药的作用仅限于18-24个小时。“目前我们解析了KOR结构，这为设计与JDTic具有相同活性，但药理特性更好的药物提供了依据。”

Stevens教授研究组曾获得了多项重要的结构生物学研究成果，比如他曾与另外一位结构生物学家：斯坦福大学Brian K. Kobilka教授利用T4溶菌酶融合蛋白方法解析了第一个非视紫红质GPCR晶体结构：人β2肾上腺素受体，这篇发表在Sciene上的文章被引上千次。（生物通：张迪）

原文摘要：

Structure of the human κ-opioid receptor in complex with JDTic

Opioid receptors mediate the actions of endogenous and exogenous opioids on many physiological processes, including the regulation of pain, respiratory drive, mood, and—in the case of κ-opioid receptor (κ-OR)—dysphoria and psychotomimesis. Here we report the crystal structure of the human κ-OR in complex with the selective antagonist JDTic, arranged in parallel dimers, at 2.9 Å resolution. The structure reveals important features of the ligand-binding pocket that contribute to the high affinity and subtype selectivity of JDTic for the human κ-OR. Modelling of other important κ-OR-selective ligands, including the morphinan-derived antagonists norbinaltorphimine and 5′-guanidinonaltrindole, and the diterpene agonist salvinorin A analogue RB-64, reveals both common and distinct features for binding these diverse chemotypes. Analysis of site-directed mutagenesis and ligand structure–activity relationships confirms the interactions observed in the crystal structure, thereby providing a molecular explanation for κ-OR subtype selectivity, and essential insights for the design of compounds with new pharmacological properties targeting the human κ-OR.