Mol Cell：细胞蛋白相互作用新机制

上海交大，伊利诺斯大学Cell子刊文章

　　

生物通报道：细胞信号相互作用对于生物机体来说意义重大，那么细胞膜上的脂质，或者说是脂肪在这个过程中扮演了什么样的角色呢？来自美国伊利诺斯大学，上海交通大学的研究人员发表了题为“Genome-wide Functional Annotation of Dual-Specificity Protein- and Lipid-Binding Modules that Regulate Protein Interactions”的文章，解析了其中的机制，并将这一成果公布在3月22日Cell出版社旗下Molecular Cell杂志上。

文章的通讯作者是伊利诺斯大学化学教授Wonhwa Cho，以及上海交通大学卢辉（Hui Lu，音译），后者也是伊利诺斯大学生物工程副教授。

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蛋白是细胞功能和调控关键信号的执行机器，其功能是通过形成复杂严谨的相互作用调控网络来实现的，迄今为止，大多数科学家们都认为细胞蛋白相互作用十分紧密，特异性强，然而这篇文章的研究人员指出事实上并非如此。

来自伊利诺斯大学的Wonhwa Cho教授从事细胞膜研究已逾二十年，他一直认为细胞膜膜脂在调控细胞蛋白相互作用方面扮演了重要角色，为了能证明这一点，他与其同事共同完成了一项全基因组范围内的分析研究，希望能了解这些脂质是否，以及如何完成这一功能的。

细胞蛋白相互作用是通过所谓的蛋白相互作用结构域，即PIDs（protein interaction domains）介导的，在大型蛋白中存在一些小分子结构单元，帮助特异性识别相互作用对象。

研究人员进行了全基因组PIDs特征分析，希望从中能找到有多少PIDs被膜脂调控，以及如何调控的。首先他们筛选聚焦于PDZ结构域，这是一种人类细胞中大量存在的结构域，而且这也是药物研发的靶标之一——发展基于蛋白相互作用的治疗方法是生物医药研究中的一大重点领域，因此需要深入探讨蛋白相互作用网络。

人体细胞中存在大量的PDZ结构域，要想通过实验把它们都分析清楚，不太实际，因此这一研究组联合生物信息学专家，共同进行生物信息学分析，预测分类所有脂质调控PDZ结构域的功能，在这一过程中，他们采用了一种来自Cho教授实验室博士后助理Yong Chen以及研究生Ren Sheng总结的实验数据库。

最终研究人员发现了“出乎意料大量”PDZ结构域——超过30%的PDZ结构域能与不同膜脂相互作用，这些脂质调控其细胞位置，以及蛋白之间的相互作用。

而且不同PDZ结构域在不同机制中能被不同脂质调控，这为针对大量人类疾病中PDZ结构域细胞活性特异性调控的药物研发，打开了一扇窗。

除此之外，这一研究组还利用这种PDZ分析方法，研究其它主要蛋白相互作用结构域，他们已经收集了大量的数据，将很快再次报道这些其它结构域脂质作用的相关成果。下一步这一研究组将研发一种新型特异性小分子，这种小分子能调控脂质与蛋白相互作用结构域的结合，从而用于操控引发癌症，糖尿病，其它炎症，以及代谢疾病的异常细胞信号途径。（生物通：万纹）

原文摘要：

Genome-wide Functional Annotation of Dual-Specificity Protein- and Lipid-Binding Modules that Regulate Protein Interactions

Emerging evidence indicates that membrane lipids regulate protein networking by directly interacting with protein-interaction domains (PIDs). As a pilot study to identify and functionally annodate lipid-binding PIDs on a genomic scale, we performed experimental and computational studies of PDZ domains. Characterization of 70 PDZ domains showed that 40% had submicromolar membrane affinity. Using a computational model built from these data, we predicted the membrane-binding properties of 2,000 PDZ domains from 20 species. The accuracy of the prediction was experimentally validated for 26 PDZ domains. We also subdivided lipid-binding PDZ domains into three classes based on the interplay between membrane- and protein-binding sites. For different classes of PDZ domains, lipid binding regulates their protein interactions by different mechanisms. Functional studies of a PDZ domain protein, rhophilin 2, suggest that all classes of lipid-binding PDZ domains serve as genuine dual-specificity modules regulating protein interactions at the membrane under physiological conditions.