Nature头条：调控我们的生物钟

　　

生物通报道  来自美国佛罗里达州斯克里普斯研究所的科学家们近日合成出了一对小分子，并证实它们能够显著改变动物模型中的核心生物钟，显示了这些化合物在治疗肥胖症、糖尿病、高胆固醇和严重睡眠障碍等多种疾病巨大潜力。这一研究成果在线发布在3月29日的《自然》（Nature）杂志上，并被Nature作为头条新闻推荐。

生物节律是以生命活动24小时为周期的内在周期性节律。早在世界上第一个单细胞生物出现以前，地球已经自转了大约20亿年，为了适应这种昼夜环境周期性的变化，地球上的许多生物体内发育分化出一个特殊的元件——生物钟，用以协调各种不同组织与器官的昼夜节律。它包括输入系统，核心节律系统及输出系统。无论是植物还是动物在发育、行为、生理、代谢等生命活动的各个层面都受到生物钟的调控。

在新研究中，克里普斯研究所的科学家们证实施用他们合成的这些小分子可以改变模型动物的昼夜节律和大脑海马区核心生物钟基因的表达方式。当将这些分子给予饮食诱导肥胖的小鼠时，研究人员发现小鼠的脂肪量显著下降，胆固醇水平和高血糖症得到大大的改善。

该研究的领导者、斯克里普斯研究所Thomas Burris 教授说：“这一研究背后的意义在于证实了昼夜节律与代谢过程是相互关联的，你可以通过药物来调控它们。并且最终证明，这种调控具有令人惊讶的正面效应——一切皆可因之而获利。”

在新文章中，研究人员测试的这对有效的合成化合物主要激活的是称之为REV-ERBα 和REV-ERBβ的蛋白。这两种蛋白对在活动和代谢中驱动生物节律的核心生物蛋白的表达起基本调控作用。

模型动物每天被给予两次合成化合物，连续12天后研究人员观察到了明显的代谢效应。研究人员给予动物的是标准的高脂肪西方高糖饮食，尽管这些动物的食量并未发生明显变化，然而在给予化合物后它们的脂肪量却开始减少，体重下降。

而最让研究人员感到吃惊的是，两种合成化合物均显示出能够降低胆固醇的生成。接受药物治疗的动物模型血液中胆固醇的水平下降了47%，甘油三酯下降了12%。

此外，大量肝脏、骨骼肌和脂肪组织中的代谢基因表达节律模式也发生了改变，导致能量消耗增高，这让研究人员感到相当意外。他们还观察到氧消耗量增加了5%，这表明昼夜的能量消耗均在增高。而这些并不是因为活动增强所致，甚至在这一时间段内动物们的活动整体还下降了15%。

除了影响代谢，这两种化合物还影响了动物在昼夜间的活动，表明这类化合物有可能能够用于治疗包括时差等常见问题在内的睡眠障碍。

Burris表示这些化合物还只是第一代，作为潜在治疗还有改进的空间。“就治疗而言，这算是真正的第一步，”Burris说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Regulation of circadian behaviour and metabolism by synthetic REV-ERB agonists

Synchronizing rhythms of behaviour and metabolic processes is important for cardiovascular health and preventing metabolic diseases. The nuclear receptors REV-ERB-α and REV-ERB-β have an integral role in regulating the expression of core clock proteins driving rhythms in activity and metabolism. Here we describe the identification of potent synthetic REV-ERB agonists with in vivo activity. Administration of synthetic REV-ERB ligands alters circadian behaviour and the circadian pattern of core clock gene expression in the hypothalami of mice. The circadian pattern of expression of an array of metabolic genes in the liver, skeletal muscle and adipose tissue was also altered, resulting in increased energy expenditure. Treatment of diet-induced obese mice with a REV-ERB agonist decreased obesity by reducing fat mass and markedly improving dyslipidaemia and hyperglycaemia. These results indicate that synthetic REV-ERB ligands that pharmacologically target the circadian rhythm may be beneficial in the treatment of sleep disorders as well as metabolic diseases.