JCB封面:脂滴生长的秘密

清华大学同一研究组连发JCB,Hepatology文章

【字体: 时间:2012年03月06日 来源:生物通

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  早年毕业于北师大的李蓬教授主要从事肥胖症及糖尿病的分子机制,以及细胞凋亡分子机制方面的研究,近年来获得了不少的研究成果,近期其研究组接连在The Journal of Cell Biology,以及Hepatology杂志上发表文章,首次发现了一种全新的脂滴融合分子机制,以及饱和脂肪酸诱导非酒精性脂肪肝发生的新机制。

  

生物通报道:早年毕业于北师大的李蓬教授主要从事肥胖症及糖尿病的分子机制,以及细胞凋亡分子机制方面的研究,近年来获得了不少的研究成果,近期其研究组接连在The Journal of Cell Biology,以及Hepatology杂志上发表文章,首次发现了一种全新的脂滴融合分子机制,以及饱和脂肪酸诱导非酒精性脂肪肝发生的新机制。

在第一篇文章中,研究人员发现了一种全新的脂滴融合分子机制:CIDE家族蛋白Fsp27通过在脂滴-脂滴接触点富集介导脂肪的转移来诱导脂滴融合长大,并进行了系统深入地研究。这一成果公布在细胞生物学知名期刊The Journal of Cell Biology封面上。

脂代谢紊乱能够引起多种代谢性疾病如肥胖、糖尿病、脂肪肝、动脉粥样硬化等,严重危害人类健康。脂滴(Lipid Droplet)作为脂代谢的核心细胞器能够特异地储存中性脂,其数目和大小与脂代谢的平衡有着密切关系。长久以来,关于脂滴是如何生成、变大的问题一直悬而未决。

在这篇文章中,研究人员发现Fsp27蛋白在脂滴-脂滴接触点,即LDCS(LD contacting site)上大量富集,荧光漂白实验(FRAP)表明在野生型脂肪细胞和Fsp27蛋白过表达的细胞中成对的脂滴间能发生中性脂的转移,而Fsp27缺失的脂肪细胞则不能。活细胞成像技术(Live image)进一步揭示当两个大小不同的脂滴接触时, Fsp27蛋白介导中性脂经LDCS由小脂滴向大脂滴的定向转移,从而形成一个较大的脂滴。上述研究成果首次提出了一种脂滴生长的全新分子机制:即Fsp27通过在脂滴接触点介导脂滴的生长。为以后研究脂滴的形成、长大奠定了理论基础,并为进一步以脂滴为药物靶点来治疗脂紊乱疾病提供了重要的理论依据。

另外一篇文章中,研究人员系统研究了CIDE家族蛋白(Cidea、Cideb、 Fsp27)在肝脏脂代谢中的作用。

非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD)是由于肝脏内脂代谢紊乱导致的疾病,并能够进一步引发肝硬化、肝癌等疾病,正严重威胁国人的健康。食物中的脂肪酸尤其是饱和脂肪酸能够导致脂肪肝的发生,但是具体的机制尚不清楚。

在这篇文章中,研究人员发现了一种新的饱和脂肪酸诱导非酒精性脂肪肝发生的机制。研究论文系统研究了CIDE家族蛋白(Cidea、Cideb、 Fsp27)在肝脏脂代谢中的作用。在正常肝脏中只有Cideb蛋白表达,其通过调控VLDL的酯化和成熟来调节肝脏的脂类平衡。在高脂饮食或者ob/ob肥胖小鼠以及患有脂肪肝的人群中,Cidea和Fsp27在肝脏中高度表达。而在高脂饮食或ob/ob小鼠的肝脏中特异性基因沉默Cidea导致肝脏和血液中脂肪含量明显下降, 可明显缓解脂肪肝的程度。进一步的研究发现Cidea 的基因表达可受食物中饱和脂肪酸的诱导并通过转录因子SREBP1C介导。

另外Cidea的蛋白稳定性也可受食物中脂肪的调节。上述研究成果系统详细阐述了食物中饱和脂肪酸通过Cidea调控脂肪肝发生的分子机制,为进一步预防和治疗非酒精性脂肪肝的研究提供了重要的理论基础。

(生物通:万纹)

原文摘要:

Fsp27 promotes lipid droplet growth by lipid exchange and transfer at lipid droplet contact sites

Lipid droplets (LDs) are dynamic cellular organelles that control many biological processes. However, molecular components determining LD growth are poorly understood. Genetic analysis has indicated that Fsp27, an LD-associated protein, is important in controlling LD size and lipid storage in adipocytes. In this paper, we demonstrate that Fsp27 is focally enriched at the LD–LD contacting site (LDCS). Photobleaching revealed the occurrence of lipid exchange between contacted LDs in wild-type adipocytes and Fsp27-overexpressing cells but not Fsp27-deficient adipocytes. Furthermore, live-cell imaging revealed a unique Fsp27-mediated LD growth process involving a directional net lipid transfer from the smaller to larger LDs at LDCSs, which is in accordance with the biophysical analysis of the internal pressure difference between the contacting LD pair. Thus, we have uncovered a novel molecular mechanism of LD growth mediated by Fsp27.

Cidea promotes hepatic steatosis by sensing dietary fatty acids

High levels of dietary saturated fat have been closely associated with the development of hepatic steatosis, but the factors that mediate this process remain elusive. Here, we observed that the level of Cidea expression was highly correlated with the severity of hepatic steatosis in humans. Overexpression of Cidea in mouse liver resulted in increased hepatic lipid accumulation and the formation of large lipid droplets (LDs). In contrast, mice with a Cidea deficiency had decreased lipid accumulation and alleviated hepatic steatosis when they received an HFD feeding or in ob/ob mice. Furthermore, the knockdown of Cidea in the livers of ob/ob mice resulted in significantly reduced hepatic lipid accumulation and smaller LDs. Importantly, we observed that Cidea expression in hepatocytes was specifically induced by saturated fatty acids, and such induction was reduced when SREBP1c was knocked down. In contrast, the overexpression of SREBP1c restored the saturated fatty acid-induced expression of Cidea. In addition, we observed that the stability of Cidea protein in hepatocytes increased significantly in response to treatment with fatty acids. CONCLUSION: Cidea plays critical roles in promoting hepatic lipid accumulation and in the development of hepatic steatosis by acting as a sensor that responds to diets that contain fatty acids. (HEPATOLOGY 2012.).

作者简介:

李蓬 博士, 教授
清华大学生命科学学院副院长

教育经历:
北京师范大学学士,1983 - 1987
美国加州大学圣地亚哥分校博士,1992 - 1995

工作经历
新加坡国立大学分子与细胞生物学研究所,博士后,1995-1996
美国达拉斯德州大学西南医学中心Howard Hughes医学研究所,博士后,1996 - 1997
新加坡分子和细胞生物学研究所,助理教授及研究室主任,1997-2003
香港科技大学生物系,助理教授&副教授(获终身制),2003-2006
清华大学生命科学学院,****特聘教授,2006-至今

研究兴趣、领域
代谢性疾病如肥胖症,糖尿病,动脉粥样硬化等的发生和发展机制,主要研究脂肪细胞和肝细胞中的脂肪积累,分泌及分解的分子机制以及与胰岛素敏感性的关系。在细胞水平上研究线粒体的功能,脂滴的形成,融合及与内质网的关系。

已发表40余篇具有较高影响因子的国际论文,其中最具代表性的论文如下:

J Ye, J Z Li, Y Liu, X Li, T Yang, X Ma, Q Li, Z Yao, P Li. Cideb, an ER and lipid droplet-associated protein, mediates VLDL lipidation and maturation by interacting with apolipoprotein B. Cell Metabolism, 9(2):177-190;2009 (通讯作者)

J Qi, J Gong, T Zhao, J Zhao, P Lam, J Ye, JZ Li, J Wu, HM Zhou, and P Li. Downregulation of AMP-activated protein kinase by Cidea-mediated ubiquitination and degradation in brown adipose tissue. EMBO. J. 27(11):1537-48;2008 (通讯作者)

JZ Li, J Ye, B Xue, J Qi, J Zhang, Z Zhou, Q Li, Z Wen, and P Li. Cideb regulates diet-induced obesity, liver steatosis and insulin sensitivity by controlling lipogenesis and fatty acid oxidation, Diabetes, 56(10):2523-32;2007 (通讯作者)

Z Zhou, SY Toh, Z Chen, K Guo, C P. Ng, S.Ponniah, SC Lin, W. Hong, and P.Li .CIDE-A deficient mice exhibit lean phenotype and are obesity resistant. Nature Genetics 35: 49-56, 2003(通讯作者)

P Li, D. Nijhawan, I.Budihardio, SM. Srinivasula, M.Ahmad, ES. Alnemri, and X.Wang, Cytochrome C and dATP-dependent formation of Apaf-1/Caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell 91:478-489, 1997(第一作者)


荣誉、奖励及参加学术团体的情况

中美CUSBEA奖学金,1987
新加坡国家青年科学家奖,1999
海外杰出青年人才基金,2005
享受国务院政府特殊津贴,2008
亚太分子生物学网络第一届阿瑟•科恩伯格纪念讲演奖(Arthur Kornberg Memorial Lecture award),2008
糖尿病/代谢研究与评论杂志编委,2006-2009
北京生物化学和分子生物学会副理事长,2006 - 至今
亚太国际分子生物学网络组织编辑顾问委员会成员,2008-
脂类生命科学国际会议指导委员会委员,2008 - 至今
教育部****创新团队负责人,2006-2008
973蛋白质计划首席科学家, 2007-2011


 

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