深度挖掘艾滋病毒的感染机制

　　

生物通报道  近日来自美国哈佛-麻省理工的博德研究所和麻省普科医院理根研究所的研究人员领导的一个研究小组利用新一代测序技术研究了艾滋病毒（HIV）在感染后最初几周内的适应机制。研究结果表明感染初期，HIV形成的突变有可能对破坏早期免疫反应起关键性的作用。相关研究发表在PLoS Pathogens杂志上。

理根研究所和博德研究所的研究人员采用了一种称为焦磷酸测序(Pyrosequencing)的技术，对感染过程中个体内数以百计的病毒变异株进行了同时测序。这些数据对HIV感染后患者体内循环的突变株的复杂性，以及每种突变株随时间进化的机制提出了更深入敏感的见解。结合这些遗传数据与详细的免疫学分析结果，研究人员对HIV感染关键的急性期病毒和宿主的相互作用做出了综合评估。

该研究揭示在感染的最初几周，大部分早期、低频率的突变形成标志着HIV快速适应，逃逸了CD8杀伤性T细胞应答。CD8 T细胞在识别和清除HIV感染细胞中发挥关键性的作用。“这些数据表明HIV能够快速逃避第一线的免疫反应，”文章的资深作者，理根研究所成员Todd Allen博士说。

Allen指出，更重要的是他们的研究揭示了病毒快速逃逸几种主导免疫反应与患者丧失HIV早期控制能力在时间上相一致。“评估涵盖整个HIV基因组的早期病毒进化，表明控制HIV对最早期免疫应答的耐受有可能是成功开发疫苗的关键。因此控制高度可变病原体HIV的关键在于疫苗必须能重新介导对病毒高度保守的非突变区域产生免疫应答，”Allen说。

该研究另一个重要的意义在于开发了一种新生物信息学工具，可用于处理庞大的、高度多样的序列数据集，将成千上万的序列读取片段（read）装配为完整的HIV基因组，分析和检测基因突变。尽管新一代测序技术帮助改善了哺乳动物基因组测序，然而HIV病毒株高度的序列多样性阻碍了这些强有力的测序方法的常规应用。在新研究中，研究人员利用他们的方法成功地对来自数十个感染个体的完整HIV基因组进行了测序。

“利用新开发的基因组学和计算机工具，研究人员解析了完整的HIV基因组，以从所未有的分辨率鉴别了病毒的遗传变异，使我们获得了感染过程中病毒改变的新图谱，”该研究的主要作者、博德研究所病毒基因组中心主任Matthew Henn博士说。

科学家们在研发高效HIV疫苗上的努力长期遭受挫败，部分原因在于病毒能够快速突变，逃避宿主免疫应答。然而Allen指出：“HIV并不能随意突变。一些突变实质上会削弱病毒的复制能力，这似乎在某些无需接受治疗就能对HIV形成独特控制的个体中发挥了关键性的作用。”

更精确地了解个体HIV的进化机制，以及HIV突变与HIV控制能力的关联性，有可能为设计出更有效防治HIV感染的疫苗提供关键性的见解。理根研究所正致力于利用这些研究发现开发并检测新型的抗HIV疫苗策略，限制HIV突变和逃逸免疫控制的能力。

（生物通：何嫱）

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Deep sequencing technologies have the potential to transform the study of highly variable viral pathogens by providing a rapid and cost-effective approach to sensitively characterize rapidly evolving viral quasispecies. Here, we report on a high-throughput whole HIV-1 genome deep sequencing platform that combines 454 pyrosequencing with novel assembly and variant detection algorithms. In one subject we combined these genetic data with detailed immunological analyses to comprehensively evaluate viral evolution and immune escape during the acute phase of HIV-1 infection......