Cell：阿尔茨海默氏症重要机制

　　

生物通报道  格拉德斯通研究所的科学家们揭开了一个大脑特异性蛋白质耗竭导致阿尔茨海默氏症相关记忆问题的重要过程。这一研究发现提供了关于疾病形成的新见解，有可能促成新治疗使全球数百万的阿尔茨海默氏症和其他破坏性神经细胞疾病患者受益。研究成果发布在4月27日的《细胞》（Cell）杂志上。

领导这一研究的格拉德斯通研究所研究员Jorge J. Palop博士，在这篇文章中他发现一种称为Nav1.1的蛋白低水平时会破坏脑细胞间的电活动。这样的电活动对于健康大脑的功能和记忆至关重要。实际上，研究人员发现在遗传工程修饰阿尔茨海默氏症小鼠(AD-小鼠)中修复Nav1.1水平，可改善小鼠的学习和记忆能力，延长它们的寿命。

格拉德斯通研究所神经学研究负责人Lennart Mucke,博士说：“据估计全球约有超过3000万人罹患阿尔茨海默氏症，在不久的将来这一数值还将预期大幅度上升。本研究促进了我们对于阿尔茨海默氏症认知功能障碍潜在的生物学过程的理解，为开发出新的治疗干预开启了大门。”

研究结果表明在称为PV细胞的特异性调控神经细胞中Nav1.1水平对生成健康脑电波活动至关重要，这一过程出现问题会导致AD-小鼠认知能力下降，这也有可能存在于阿尔茨海默氏症的患者中。

在大脑中，神经元形成高度关联的网络，利用化学和电信号相互沟通。研究人员在AD-小鼠中研究了神经元间的这种沟通是否遭到破坏，以及是如何影响阿尔茨海默氏症的症状的。

为了达到这一目的，他们进行了脑电图（EEG）记录，这一技术可以检测例如癫痫患者大脑中脑电波的异常。他们发现在γ脑电波（一种脑电波类型对调控学习和记忆至关重要）振动减少期间出现了相似的异常。

文章主要作者、博士后研究人员Laure Verret 说：“就像乐队中的指挥家，PV细胞通过精细调控兴奋性大脑活动来控制大脑节律。我们发现阿尔茨海默氏症患者及AD-小鼠体内的PV细胞具有低水平的Nav1.1蛋白，有可能导致了PV细胞功能障碍。因此，AD-小鼠有着异常的大脑节律。通过修复Nav1.1水平，我们能够重建正常大脑功能。”

事实上，科学家们发现提高PV细胞中Nav1.1水平可以改善AD-小鼠脑电波活动、学习、记忆和生存率。

“提高Nav1.1活性，从而改善PV细胞功能，有可能能帮助治疗与γ脑电波改变相关的阿尔茨海默氏症和其他神经系统疾病，以及癫痫、自闭症和精神分裂症等认知障碍。这些研究发现将促使我们开发出新的治疗策略来患者患有这些破坏性疾病的患者，”Palop说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Inhibitory Interneuron Deficit Links Altered Network Activity and Cognitive Dysfunction in Alzheimer Model

Alzheimer's disease (AD) results in cognitive decline and altered network activity, but the mechanisms are unknown. We studied human amyloid precursor protein (hAPP) transgenic mice, which simulate key aspects of AD. Electroencephalographic recordings in hAPP mice revealed spontaneous epileptiform discharges, indicating network hypersynchrony, primarily during reduced gamma oscillatory activity. Because this oscillatory rhythm is generated by inhibitory parvalbumin (PV) cells, network dysfunction in hAPP mice might arise from impaired PV cells. Supporting this hypothesis, hAPP mice and AD patients had decreased levels of the interneuron-specific and PV cell-predominant voltage-gated sodium channel subunit Nav1.1. Restoring Nav1.1 levels in hAPP mice by Nav1.1-BAC expression increased inhibitory synaptic activity and gamma oscillations and reduced hypersynchrony, memory deficits, and premature mortality. We conclude that reduced Nav1.1 levels and PV cell dysfunction critically contribute to abnormalities in oscillatory rhythms, network synchrony, and memory in hAPP mice and possibly in AD.