厦门大学林圣彩发Science文章

　　

生物通报道：来自厦门大学生命科学学院，台湾长庚大学等处的研究人员发表了题为“GSK3-TIP60-ULK1 Signaling Pathway Links Growth Factor Deprivation to Autophagy”的文章，破解了高等动物细胞在生长因子缺失条件下，如何启动自噬的机理——一种名为GSK3的激酶，能激活乙酰转移酶TIP60，从而影响蛋白激酶ULK1的乙酰化水平，启动细胞自噬。这是细胞自噬机制方面的一个重大突破。相关成果公布在Science杂志上。

文章的通讯作者是厦门大学生命科学学院林圣彩教授，林教授早年毕业于厦门大学生物系，后在美国德克萨斯大学西南医学中心获博士学位，目前任厦门大学生命科学学院院长，主要从事与细胞生长、死亡，个体发育相关的细胞信号转导方面的研究。

所谓自噬，是指细胞消化自身蛋白质或细胞内的结构（细胞器）的一种自食现象。通过这种现象，细胞可以降解、消除和消化受损、变性、衰老和失去功能的细胞器和变性蛋白质等生物大分子，为细胞的生存和修复提供必须的能量。科学家们认为，自噬与细胞凋亡、细胞衰老一样，是一种十分重要的生物学现象。有关实验表明，包括肥胖症、糖尿病、神经退行性疾病、免疫失调及癌症在内的人类许多重大疾病的发生都与该过程的异常有关。为此，自噬也是当前生命科学中最热门的研究领域之一。

对自噬进行分子机制的研究始于上世纪90年代的以单细胞生物酿酒酵母为模型的研究，目前，一系列构成单细胞生物自噬核心机器的基因已被发现并命名。

然而，对自噬在多细胞生物特别是哺乳动物中的调控机制的研究，科学界至今仍在不断探索中。摆在科学家面前的一个根源性的问题是：在多细胞生物中，诱导自噬的各种信号是如何被传递到细胞内自噬“核心机器”从而启动自噬过程的？

研究表明，与单细胞生物不同，在多细胞生物内，外界营养元素要依赖于生长因子的调控才能被转运到细胞内。一旦细胞外的生长因子匮乏，细胞便能启动自噬以维持能量平衡。那么，生长因子缺失这一信号又是如何“传达”的呢？

这也成为长期致力于细胞信号转导研究的林圣彩教授课题组近年来的研究目标之一。经过多年研究，课题组终于成功“破解”这一自噬启动“密码”——即通过一种名为GSK3的激酶活性增高后磷酸化并随之激活乙酰转移酶TIP60，进而导致自噬核心机器中的蛋白激酶ULK1的乙酰化水平增强而启动细胞自噬。简言之，这一发现揭示了多细胞生物在生长因子缺失条件下的细胞自噬过程的新的介导分子及其通路。

弄清楚了细胞内到底有哪些蛋白分子“参与”了自噬和它们如何串联在一起，将有益于科学界从“源头”上认识相关疾病，并为这些疾病的诊断和治疗提供新的靶点。

这篇文章是厦门大学生科院近三年来，第二篇发表在这一世界顶级学术刊物上的论文。2009年6月，生命科学学院韩家淮教授的一篇有关细胞选择死亡方式机制的研究文章曾发表于杂志。

（生物通：万纹）

原文摘要：

GSK3-TIP60-ULK1 Signaling Pathway Links Growth Factor Deprivation to Autophagy

In metazoans, cells depend on extracellular growth factors for energy homeostasis. We found that glycogen synthase kinase-3 (GSK3), when deinhibited by default in cells deprived of growth factors, activates acetyltransferase TIP60 through phosphorylating TIP60-Ser86, which directly acetylates and stimulates the protein kinase ULK1, which is required for autophagy. Cells engineered to express TIP60S86A that cannot be phosphorylated by GSK3 could not undergo serum deprivation–induced autophagy. An acetylation-defective mutant of ULK1 failed to rescue autophagy in ULK1−/− mouse embryonic fibroblasts. Cells used signaling from GSK3 to TIP60 and ULK1 to regulate autophagy when deprived of serum but not glucose. These findings uncover an activating pathway that integrates protein phosphorylation and acetylation to connect growth factor deprivation to autophagy.

作者简介：

林圣彩
1984年毕业于厦门大学生物系; 1985年由CUSBEA项目赴美留学；1991年获美国德克萨斯大学西南医学中心生物化学博士; 1991～1995年Howard Hughes Institute at UCSD博士后; 1995～2001年新加坡国立大学分子与细胞生物研究所实验室主任; 2001～2006年7月任香港科技大学生化系助理教授、副教授; 2001年至今为厦门大学生命科学学院“****”、博士生导师, 2003年出任生命科学学院院长。

主要研究领域: (Research Area)
主要从事与细胞生长、死亡，个体发育相关的细胞信号转导方面的研究。我们之前的工作揭示了体轴发育抑制因子Axin激活JNK激酶的信号通路及其在体轴被腹部发育的作用；发现并称之为Aida基因能通过抑制Axin—JNK通路而诱导胚胎腹部化。同时，我们又发现了Axin是抑癌因子p53激活的重要架构蛋白，揭示了Axin能与p53、HIPK2激酶及死亡相关蛋白Daxx相互作用，形成一个多亚基的蛋白复合体，介导逆境信号诱导细胞死亡。我们目前主要研究：深入研究Axin—JNK通路的分子机理及其调节机制；Axin调节p53复合体的新成分和调节新机制；寻获和鉴定新的Axin相互作用蛋白及其在MAPK、p53、能量代谢信号转导通路的功能和作用机理以及在癌症抑制和胚胎发育中的生物学功能。