首次胆管癌综合性基因组研究

Nature子刊：胆管癌突破性进展

研究人员发现胆管癌新基因突变，取得胆管癌研究的突破性进展。他们的这项研究发表在Nature Genetics的网站上。

　　

生物通报道：一个跨国科学家团队在研究胆管癌（致死型肝癌）的诱因时取得突破性进展。研究者发现了胆管癌中频繁突变的一些新基因，为更好的了解胆管癌铺平了道路。他们的这项研究发表在Nature Genetics的网站上。

胆管癌或Cholangiocarcinoma（CCA）是一种预后不良的致死型癌症。在世界范围内的所有原发性肝癌中占10-25%，胆管癌在东南亚尤其是泰国东北部很普遍，每年新增约20,000病例。胆管癌在泰国发生率高，是由于当地居民长期食用感染了肝吸虫（鱼类寄生虫，通过食物传染）的生鱼。肝吸虫感染在泰国东北部相当普遍，被认为有超过6百万人受到感染。一旦食用了肝吸虫，这些寄生虫会在人类宿主的胆管聚集，引起持续感染并最终导致癌症。

研究团队由NCCS-VARI Translational Cancer Research实验室的Bin Tean Teh博士领导。VARI和NCCS于2007年在新加坡设立NCCS-VARI Translational Research研究项目。该项目主要针对患有特定癌症的亚洲和非亚洲病人，研究他们药物反应的差异及其背后的生物学机理。

该团队还包括Patrick Tan副教授、Steve Rozen副教授（都来自新加坡Duke-NUS医学院）以及泰国Khon Kaen大学的Vajarabhongsa Bhudhisawasdi教授。这项突破性研究历时两年，其间新加坡科学家造访泰国北部村庄，泰国研究者来到新加坡NCCS实验室进行研究。

Teh教授说，这项研究为深入了解这些新基因在胆管癌中的作用打下了基础。

“这项研究加深了我们对胆管癌的了解。”Teh教授说，“更重要的是发现了新基因及其在胆管癌中的影响，目前需要进一步研究它们的生物学特性来确定这些基因如何引起胆管癌。”

研究人员通过全外显子测序（whole-exome sequencing）分析了八个泰国病人的胆管癌组织和相应正常组织，发现了187个基因上的206个体细胞突变，并从中选取了15个基因在额外46个CCA病例中进行突变率筛查。除了已知的胆管癌相关基因TP53（突变率44.4%）、KRAS（突变率16.7%）和SMAD4（突变率16.7%），研究人员在10个新发现的癌基因上也发现了体细胞突变somatic mutations（突变率14.8–3.7%）。其中包括MLL3 （突变率14.8%）、ROBO2（突变率9.3%）、RNF43（突变率9.3%）和 PEG3 （突变率5.6%）的失活性突变，以及GNAS 致癌基因（突变率9.3%）的激活性突变。这些基因可以从功能上被分为三类：使组蛋白修饰子（histone modifier）失活；激活G蛋白信号通路；降低基因组稳定性。

“这项研究使我们对胆管癌的分子机制了解得更为深入，为确定最佳治疗方案提供了新治疗方法。而这可能在泰国拯救许多生命，”泰国Khon Kaen 大学肝吸虫和胆管癌研究中心的主任Vajarabhongsa Bhudhisawasdi教授说。“同时，这项研究显示我们能通过国际合作，分享专业知识和经验，共同改善人类生活。”

研究团队也将胆管癌和其他肝脏/胰腺相关癌症进行了对比。令人惊讶的是，研究人员发现胆管癌与胰腺癌有一定的相似之处。

“该研究提供了一个强有力的研究方向，”Duke-NUS肿瘤与干细胞生物学项目的副教授Patrick Tan说“比起此前的研究成果，胆管癌与胰管癌在本研究中表现出更多的分子相似性，说明这两种癌症之间存在通用的生物学路径。研究这这些路径，我们将得到肿瘤发展的更多信息。”

参与该研究项目的一位泰国科学家Chutima Subimerb说，她很高兴能参与这项国际健康项目。“我们很荣幸能和新加坡的Teh教授及其他科学家一同合作。通过整合各自资源，我们得以完成这项有着广泛影响的研究。这项研究对那些一直从池塘和河流中捕鱼并食用的穷人特别有意义。我相信这只是第一步，未来在科研领域我们将会有更多的合作。”

（生物通编辑：叶予）

生物通原文摘要：

Exome sequencing of liver fluke–associated cholangiocarcinoma

Opisthorchis viverrini–related cholangiocarcinoma (CCA), a fatal bile duct cancer, is a major public health concern in areas endemic for this parasite. We report here whole-exome sequencing of eight O. viverrini–related tumors and matched normal tissue. We identified and validated 206 somatic mutations in 187 genes using Sanger sequencing and selected 15 genes for mutation prevalence screening in an additional 46 individuals with CCA (cases). In addition to the known cancer-related genes TP53 (mutated in 44.4% of cases), KRAS (16.7%) and SMAD4 (16.7%), we identified somatic mutations in 10 newly implicated genes in 14.8–3.7% of cases. These included inactivating mutations in MLL3 (in 14.8% of cases), ROBO2 (9.3%), RNF43 (9.3%) and PEG3 (5.6%), and activating mutations in the GNAS oncogene (9.3%). These genes have functions that can be broadly grouped into three biological classes: (i) deactivation of histone modifiers, (ii) activation of G protein signaling and (iii) loss of genome stability. This study provides insight into the mutational landscape contributing to O. viverrini–related CCA.