“明星”抑癌基因功能恢复 杀死癌细胞

【字体: 时间:2012年05月17日 来源:生物通

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  来自美国新泽西癌症研究院,新泽西医科和牙科大学等处的研究人员发表了题为“Allele-Specific p53 Mutant Reactivation”的文章,找到了一种能恢复著名抑癌基因:p53的作用,从而达到杀死癌细胞目的的新方法,这一相关成果公布在Cancer Cell杂志上。

  

生物通报道:从1979年发现至今,p53已经历经30多年的岁月,30年说长不长说短不短,人们对p53基因的认识经历了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的三重转变,关于p53的文章层出不穷,每当我们觉得离p53的真相接近之时才发现,p53仍是我们最熟悉的陌生人。

来自美国新泽西癌症研究院,新泽西医科和牙科大学等处的研究人员发表了题为“Allele-Specific p53 Mutant Reactivation”的文章,找到了一种能恢复著名抑癌基因:p53的作用,从而达到杀死癌细胞目的的新方法,这一相关成果公布在Cancer Cell杂志上。

文章的通讯作者是新泽西癌症研究院的Darren R. Carpizo博士,对于这一成果,他表示,“一直以来,科学家们都认为通过药物恢复突变p53的功能,是一种颇具吸引力的癌症治疗策略”,“但是事实证明,要找到恢复这种抑癌基因缺陷型遗失的功能,并不容易。”

P53是著名的肿瘤抑制基因,几乎每个人都能对p53与肿瘤的关系说出个一二三四。p53简直就是生物学领域里的“大腕”。这种作用因子在DNA损伤的细胞响应、细胞周期阻滞和凋亡中具有关键作用。但是在近一半的癌症中,出现p53基因的功能缺失性突变,导致肿瘤细胞的迅速生长和耐药性产生。因此科学家们提出,如果能够找到恢复人类肿瘤中p53功能的药物,有望治疗癌症。

在这篇文章中,研究人员通过美国癌症研究院抗癌药物筛选数据,找到了两种缩氨基硫脲(thiosemicarbazone)家族化合物,能明显提高突变p53细胞,尤其是p53R175 抑制活性。p53R175 是p53一种热点突变,其它还有G245、R248等6突变,这些突变在癌症中高频率出现,与癌症进程密切相关,因此也是癌症研究重点之一。

研究人员发现其中一种化合物:NSC319726能修复突变p53R175结构和功能。具体来说这种化合物能通过广泛细胞凋亡,杀死p53R175H 敲除小鼠,以175等位基因特异性突变p53依赖模式,抑制异种移植肿瘤生长。

而且研究还证明,这种活性还依赖于NSC319726的锌离子螯合特性,以及氧化还原反应。这些数据都表明NSC319726可以作为p53R175H 重新激活剂,用于p53靶向药物研发。

另外值得注意的还有,这项研究采用了一种特殊的筛选方法,这种方法考虑到了癌细胞的不同遗传背景,采用了概况实际人类癌症中出现情况的模型,从而能筛选针对突变p53的肿瘤细胞,而不是正常p53细胞的药物。也就是说在这项研究中发现的NSC319726能恢复突变体的作用,并且对正常p53细胞不造成影响。

除此之外,这项研究得出的结论也支持靶向癌症治疗的观点,靶向癌症治疗作为21世纪肿瘤治疗的热点,已被证实能多种肿瘤的治疗包括非小细胞肺癌、淋巴瘤、头颈癌、乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤的治疗中起到很大的治疗作用。

“抗癌药物研发正朝着‘个性化医疗’的方向发展,在这一发展方向种,研发药物基于个体患者肿瘤中失序的分子途径”,“我们的这项研究支持这一治疗发展趋势,即未来癌症药物将取决于对病患肿瘤基因型的了解。”

(生物通:张迪)

原文摘要:

Allele-Specific p53 Mutant Reactivation

Rescuing the function of mutant p53 protein is an attractive cancer therapeutic strategy. Using the National Cancer Institute's anticancer drug screen data, we identified two compounds from the thiosemicarbazone family that manifest increased growth inhibitory activity in mutant p53 cells, particularly for the p53R175 mutant. Mechanistic studies reveal that NSC319726 restores WT structure and function to the p53R175 mutant. This compound kills p53R172H knockin mice with extensive apoptosis and inhibits xenograft tumor growth in a 175-allele-specific mutant p53-dependent manner. This activity depends upon the zinc ion chelating properties of the compound as well as redox changes. These data identify NSC319726 as a p53R175 mutant reactivator and as a lead compound for p53-targeted drug development.

 

 

 

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