中科院新成果登Cell杂志最受关注文章

　　

生物通报道：Cell创刊于1976年，现已成为世界自然科学研究领域最著名的期刊之一，并陆续发行了十几种姊妹刊，在各自专业领域里均占据着举足轻重的地位。Cell以发表具有重要意义的原创性科研报告为主，许多生命科学领域最重要的发现都发表在Cell上。本月《Cell》前十名下载论文为：

1. Generation of Genetically Modified Mice by Oocyte Injection of Androgenetic Haploid Embryonic Stem Cells
Hui Yang, Linyu Shi, Bang-An Wang, Dan Liang, Cuiqing Zhong, Wei Liu, Yongzhan Nie, Jie Liu, Jing Zhao, Xiang Gao et al.

排在第一的这篇文章是由中科院上海生科院生化与细胞所完成的，这项研究获得了胚胎干细胞研究的最新成果：一种新型获得遗传修饰动物的改良方法，这一方法不同于传统方法，主要基于单倍体胚胎干细胞（haESCs）。

在科学研究中常常需要用到遗传修饰的动物，传统的方法是通过人工受精，让精子与不成熟卵细胞结合。而这一新方法利用的单倍体胚胎干细胞。包括人在内的哺乳动物都是双倍体，即细胞中有两套染色体，一套来自父方，一套来自母方。然而，双倍体对于基因研究来说，是个巨大困难，因为科学家很难确定动物的某一性状是哪一套染色体决定的。

这样的干细胞与精子相似，只携带小鼠“爸爸”身上的遗传物质。利用这种干细胞，不仅可以简化遗传修饰小鼠（转基因小鼠）的培育过程，而且还可以获得传统方法无法获得小鼠性状。这一技术也许最终能用于帮助受到遗传疾病困扰的生育问题。

这种新方法通过单倍体干细胞代替精子，首先需要将未成熟卵子（卵母细胞）中的细胞核移除，然后注入精子，这一过程将能产生haESCs（部分保留了来自父系的化学修饰特性），这将能代替精子。这样研究人员就能成功获得带有haESC遗传特性的活体小鼠，这些动物被称为“semicloned mice（半克隆小鼠）”，能成长为成体小鼠。

“通过易操控的基因操作，将遗传信息传递给后代，这些单倍体细胞为遗传修饰动物培育开辟了新途径”，研究人员如此写道，下一个挑战将是改进haESCs的精子样特性，这可以通过不影响细胞功能的优化方法。

这一新方法也许还可以用于其他动物的遗传修饰，比如猴，此类动物遗传修饰一直受到限制，因为它们不接受嵌合体。而对于人类生殖来说，目前在试管婴儿IVF方面，haESCs显然不如精子，但是未来也许有一天将会体现出其优越性来。

2. mTOR Signaling in Growth Control and Disease
Mathieu Laplante, David M. Sabatini

3. Hallmarks of Cancer: The Next Generation
Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg

这篇由癌症研究泰斗：Robert A.Weinberg完成的最新癌症综述是之前他的一篇文章“The Hallmarks of Cancer”的升级版——之前那篇文章介绍了肿瘤细胞的六大基本特征，被称为肿瘤学研究的经典论文，到目前为止，这篇论文已经被引用了上万次。

2011年3月，Robert A.Weinberg同样是和Douglas Hanahan合作，完成长达29页的论文，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展，包括细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等等，并且将原有的肿瘤细胞六大特征扩增到了十个，这十个特征分别是：

自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals）；抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)；潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)；持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)；组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)；促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）； 细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）；基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。

4. Roles for MicroRNAs in Conferring Robustness to Biological Processes
Margaret S. Ebert, Phillip A. Sharp

来自麻省理工，霍德华休斯医学院的研究人员探讨了小分子RNA（miRNAs）如何应对复杂波动的外界环境，缓冲机体生物学网络功能。这篇宏观统筹文章公布在Cell杂志上，并作为前言特写文章推荐，目前文章免费阅读。

对环境和遗传的波动变化，生物系统采用了各种不同的机制来维持其功能。目前有越来越的证据表明，miRNAs作为一种基因表达转录后抑制因子，能通过加强转录过程，以及减少异常转录，从而帮助增强生物进程的强健性（Robustness）。并且这种分子也参与了一些网络作用，这有助于防止转录拷贝数量的随即波动。

所谓强健性是指生物体面对遗传和环境变异所表现出来的表型相对不变的能力，这些能力活性对于机体正常发育，生理功能，死亡，以及进化具有重要的影响，因此Sharp教授与另外一位研究人员共同撰文，探讨了这些miRNAs促进动物系统正常功能方面的一些例子和规则。

5. A Long ncRNA Links Copy Number Variation to a Polycomb/Trithorax Epigenetic Switch in FSHD Muscular Dystrophy
Daphne S. Cabianca, Valentina Casa, Beatrice Bodega, Alexandros Xynos, Enrico Ginelli, Yujiro Tanaka, Davide Gabellini

人类基因组中的重复序列占到一半以上。面肩肱肌营养不良症（FSHD）是一种常染色体显性疾病，它与定位在4q35上的D4Z4重复序列拷贝数量减少有关。D4Z4缺失可引发表观遗传学开关，从而抑制4q35基因。在本研究中，研究人员发现在健康人群中，表观遗传学抑制物Polycomb家族能结合D4Z4；而在FSHD患者中，D4Z4缺失与Polycomb沉默减少相关。DBE-T是一种染色质相关的长链非编码RNA，研究人员证实，DBE-T会在FSHD患者中选择性产生，调节4q35基因的抑制。DBE-T可招募Trithorax家族蛋白Ash1L到FSHD位点，驱动组蛋白H3赖氨酸36甲基化、染色质重塑，以及4q35基因的转录。这项研究在重复序列调节基因表达这项生物学功能上提供了新的见解，研究结果显示了这些元件如何影响人类遗传性疾病的进展。

6. Personal Omics Profiling Reveals Dynamic Molecular and Medical Phenotypes
Rui Chen, George I. Mias, Jennifer Li-Pook-Than, Lihua Jiang, Hugo Y.K. Lam, Rong Chen, Elana Miriami, Konrad J. Karczewski, Manoj Hariharan, Frederick E. Dewey et al.

来自斯坦福大学医学院的Michael Snyder领导完成了一项历时两年半的跟踪实验，他定期做抽血检查，跟踪监测细胞内的4万余种不同的分子的起伏变化情况：从激素到血糖，到免疫系统蛋白和突变的基因，无所不包。他也见证了遗传基因上易患糖尿病的自己，不久之后真的罹患此病。

在这项研究中，Snyder对自己的基因组进行了测序。DNA检测表明，他罹患II型糖尿病的危险很高。虽然他的医生没有发现他正处于病情发展期的任何表征，他的自检还是查出了早期迹象。不久，他就患上了糖尿病。在确诊后，Snyder调节了饮食，加大了运动量进行减肥，控制住了病情。

这项研究无疑翻开了个人化药物崭新的一页。

7. A Role for Neuronal piRNAs in the Epigenetic Control of Memory-Related Synaptic Plasticity
Priyamvada Rajasethupathy, Igor Antonov, Robert Sheridan, Sebastian Frey, Chris Sander, Thomas Tuschl, Eric R. Kandel

来自美国哥伦比亚大学的研究人员发现piRNAs能通过调控CREB环路DNA甲基化，来编码神经细胞基因组中的记忆，这无疑对于记忆形成机理研究具有重要意义。

最新这篇文章指出了piRNAs在记忆相关突触可塑性的表观遗传调控方面的作用，他们首先从海兔（Aplysia）CNS中建立了小RNA文库，并从这些文库中，发现了一个未预料到的piRNAs集，这些piRNAs长为28个核苷酸，在大脑中大量表达，这与之前认为piRNAs的生殖特异性相悖。

这些piRNAs具有独一无二的合成模式，主要定位在细胞核中，而且对于羟色胺具有强烈的灵敏度——羟色胺是记忆形成重要的调控递质。研究人员发现Piwi/piRNA复合物，在存在CREB2启动子的情况下，还有利于保守CpG岛的羟色胺依赖性甲基化，增强长时程突触。这些发现提出了一种小分子RNA介导的基因调控新机制，建立稳定的神经细胞长时程变化，促进持续性记忆形成。

8. The Transcriptional and Epigenomic Foundations of Ground State Pluripotency
Hendrik Marks, Tüzer Kalkan, Roberta Menafra, Sergey Denissov, Kenneth Jones, Helmut Hofemeister, Jennifer Nichols, Andrea Kranz, A. Francis Stewart, Austin Smith et al.

9. Evolution of Human-Specific Neural SRGAP2 Genes by Incomplete Segmental Duplication
Megan Y. Dennis, Xander Nuttle, Peter H. Sudmant, Francesca Antonacci, Tina A. Graves, Mikhail Nefedov, Jill A. Rosenfeld, Saba Sajjadian, Maika Malig, Holland Kotkiewicz et al.

来自华盛顿大学医学院，加州大学旧金山分校的研究人员利用新型测序技术，发现了将人类与亲缘关系最近的灵长类动物区分开来的一种关键特征：一个基因的重复拷贝，这项成果公布在Cell杂志在线版上，与同期的另外一篇文章，共同揭示了这个人类独有的基因拷贝的奥秘。

这项研究表明第二次最近的复制事件只产生了这个基因的部分拷贝，这个拷贝发生在精确时间，精确位置上，可以与原始基因相互作用，阻断后者的功能。

之前并未发现过这个重复基因，原因是这些进化后的基因重复与原来的基因几乎一样，因此无法通过传统的基因组测序方法检测出来，近年来，随着基因组测序技术的发展，研究人员才能够有效的绘制出这些特殊拷贝。

10. Sequencing Chromosomal Abnormalities Reveals Neurodevelopmental Loci that Confer Risk across Diagnostic Boundaries
Michael E. Talkowski, Jill A. Rosenfeld, Ian Blumenthal, Vamsee Pillalamarri, Colby Chiang, Adrian Heilbut, Carl Ernst, Carrie Hanscom, Elizabeth Rossin, Amelia M. Lindgren et al.

在一项运用新方法探寻难以找到的染色体异常的新研究中，研究人员已确定了33个基因与孤独症等相关疾病有关，其中22个基因是首次被鉴定。这些基因似乎也以不同的方式影响精神分裂症等精神疾病的个体。

（生物通：万纹）