Nature子刊：GWAS发现治疗类风湿性关节炎新靶点

HSS科学家发现Notch通路引发类风湿性关节炎RA的机制,并提出一种研发中的抗癌症药物可能用于RA治疗。该研究发表在Nature Immunology杂志网上。

　　

生物通报道：纽约特种外科医院HSS科学家发现了一个细胞内信号通路引发类风湿性关节炎RA的机制。研究还提出一种研发中的抗癌药物可能用于RA治疗。风湿性关节炎是一种全身性发炎的自体免疫性疾病，在美国影响着数百万成年人。

“我们发现了Notch通路引发RA的新机制”，该研究的主要研究者HSS科学家Xiaoyu Hu博士说。该研究发表在Nature Immunology杂志网上。

此前研究者已知细胞内信号路径Notch与癌症等疾病相关。去年有科学家进行了全基因组关联研究GWAS以确认与风湿性关节炎相关的基因，他们发现Notch通路中的一个基因突变会提高病人患RA的风险，不过该基因是如何产生影响的还不得而知。

“Notch通路在RA中的重要作用还是未知的，我们对此很感兴趣，”Hu医生说。通过与其他研究所合作，HSS研究人员发现Notch可能与RA常见的免疫系统失效相关。

研究人员为检测Notch通路对巨噬细胞的影响进行了实验设计。巨噬细胞是一类吞噬病原体同时也会引起炎症的白细胞。巨噬细胞的功能故障会使其具有广泛的促炎症效应和破坏性，从而引起急慢性RA。“在RA中，炎症巨噬细胞inflammatory macrophages攻击关节，并产生炎症介质inflammatory mediators使关节持续发炎，”Hu医生说。

在试验中，研究人员发现缺乏巨噬细胞Notch通路的基因敲除小鼠不能产生特定类型的巨噬细胞，并且表现出较轻的炎症症状。

“Notch对炎症巨噬细胞的发育和功能是必需的，缺少该通路的小鼠炎症巨噬细胞不能很好的分化，”Hu医生说。综上所述，Notch通路对于炎症巨噬细胞的分化和功能是不可或缺的，而这些巨噬细胞在人类RA发病机理中至关重要。

通过一系列实验，研究人员研究了Notch对产生炎症巨噬细胞的分子级联反应的具体影响。

近期研究显示，决定替代性激活状态的转录因子调控着巨噬细胞的功能。HSS的研究发现Notch–RBP-J信号传导控制着转录因子IRF8的表达，而IRF8诱导下游M1巨噬细胞相关基因。Notch–RBP-J和TLRs的信号传导整合为一个信号网络，控制IRF8的蛋白合成水平。该研究确定了各信号通路调节TLR诱导巨噬细胞炎症性极化的机制。

另外，研究人员使用研发中的Notch通路抑制物进行研究，发现该药物能抑制巨噬细胞功能。

Nature子刊的这篇文章阐述了Notch对于风湿性关节炎发病机理的影响。同时，研究人员首次发现，处于研发阶段的Notch抑制药物（用于治疗癌症和阿尔茨海默症）可能用于RA治疗。各大公司已经研发了多种Notch抑制药物，其中的一些已进入三期临床试验。

“此前，Notch通路主要是在癌症方面，我们的研究明确了它如何与RA相关，”Hu医生说。

 

（生物通编辑：叶予）

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Emerging concepts suggest that the functional phenotype of macrophages is regulated by transcription factors that define alternative activation states. We found that RBP-J, the main nuclear transducer of signaling via Notch receptors, augmented Toll-like receptor 4 (TLR4)-induced expression of key mediators of classically activated M1 macrophages and thus of innate immune responses to Listeria monocytogenes. Notch–RBP-J signaling controlled expression of the transcription factor IRF8 that induced downstream M1 macrophage–associated genes. RBP-J promoted the synthesis of IRF8 protein by selectively augmenting kinase IRAK2–dependent signaling via TLR4 to the kinase MNK1 and downstream translation-initiation control through eIF4E. Our results define a signaling network in which signaling via Notch–RBP-J and TLRs is integrated at the level of synthesis of IRF8 protein and identify a mechanism by which heterologous signaling pathways can regulate the TLR-induced inflammatory polarization of macrophages.