Nature子刊：前列腺癌的新致病基因

　　

生物通报道  近日来自康奈尔大学维尔医学院、哈佛-麻省理工的博德研究所和达那-法伯癌症研究所等机构的研究人员共同合作深入探究了前列腺癌的遗传学，由此揭示了一个不同的分子亚型，其似乎占到了所有病例的15%。这一研究发现在线发布在5月20日的《自然遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

上接：Nat Genetics：发现不同分子亚型的前列腺癌

Garraway博士和Sylvan Baca博士领导博德研究所的研究人员完成了对112个前列腺肿瘤和正常组织深入细致的外显子组测序。研究结果在来自全国各地其他研究机构的另外400个前列腺癌患者样本中再度进行验证。康奈尔大学维尔医学院的Barbieri博士和博德研究所的Baca博士及Michael Lawrence博士该该研究的共同负责人。

研究小组发现在前列腺癌中有三种基因发生了显著的改变，而在非癌性组织中则无此变化。除了SPOP突变占据了多个独立组群的6-15%，他们还发现了FOXA1和 MED12基因突变，每一个被发现存在于大约4%的患者肿瘤中。

进一步的检测发现了SPOP突变的有趣特性。SPOP属于一类称之为泛素连接酶的蛋白质，其作用是标记细胞内其他的蛋白质进行降解。研究人员发现的所有突变均发生在结合其他它应该标记的蛋白质的SPOP蛋白位点。“这表明在细胞中有可能有一些没有被清除的蛋白质发生了累积，这可能会导致癌症生长，或突变有可能清除了帮助防止未经检查的细胞生长的蛋白质。我们正在致力了解发生了什么，”Rubin博士说。

由于SPOP突变还被发现存在于癌前病变中，研究人员推测它们可能发生在癌症形成的早期。“这有可能是开启前列腺癌的开关之一，”Rubin博士说。

当前他们还并不确定是否SPOP突变定义了一种更具侵袭性的前列腺癌类型。

Rubin还指出SPOP突变和TMPRSS2-ERG融合基因从来没有发生在相同的肿瘤中。它们之间相互排斥，表明是两种不同的前列腺癌分子类型。

“这些研究实际上提供了一份发生在前列腺癌中遗传变异的全面目录，”Rubin博士说。

作为治疗前列腺癌患者的泌尿学专家，Barbieri博士说发现SPOP突变可能是肿瘤科医生一直在寻求的其中一个突破。Barbieri博士说“关于前列腺癌患者特异的肿瘤生物学以及治疗这种癌症的最佳方式，当前仅有非常有限的信息提供给我们。然而鉴于研究发现SPOP突变形成了一种不同的癌症类型，如果你低估发病率大约为所有肿瘤的10%，那么就意味着，每年美国有2.5万的确诊前列腺癌的男性患者携带这种突变。这是一个大数目。知道这些突变意味着什么有可能提供给我们极大的线索关于患者的癌症将如何进展以及在未来它们有可能如何得到最好的治疗，”Barbieri博士说。

“这种前列腺癌亚型似乎包含的一些细胞过程的异常，对于前列腺癌研究人员是相当陌生的，将开启未来许多的途径增强对于该疾病的理解。我们与Rubin实验室的合作对获得这一成功至关重要。我们的研究小组带来了极好的在疾病生物学、基因组学和病理学方面的互补专业知识，”Garraway博士说。

“展望未来我们将试图确定几种新的前列腺癌基因的特异生物学作用，我们将通过不懈的努力探索鉴别出一些新出现的前列腺癌基因组变异的特征，”Garraway博士说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Exome sequencing identifies recurrent SPOP, FOXA1 and MED12 mutations in prostate cancer

Prostate cancer is the second most common cancer in men worldwide and causes over 250,000 deaths each year1. Overtreatment of indolent disease also results in significant morbidity2. Common genetic alterations in prostate cancer include losses of NKX3.1 (8p21)3, 4 and PTEN (10q23)5, 6, gains of AR (the androgen receptor gene)7, 8 and fusion of ETS family transcription factor genes with androgen-responsive promoters9, 10, 11. Recurrent somatic base-pair substitutions are believed to be less contributory in prostate tumorigenesis12, 13 but have not been systematically analyzed in large cohorts. Here, we sequenced the exomes of 112 prostate tumor and normal tissue pairs. New recurrent mutations were identified in multiple genes, including MED12 and FOXA1. SPOP was the most frequently mutated gene, with mutations involving the SPOP substrate-binding cleft in 6–15% of tumors across multiple independent cohorts. Prostate cancers with mutant SPOP lacked ETS family gene rearrangements and showed a distinct pattern of genomic alterations. Thus, SPOP mutations may define a new molecular subtype of prostate cancer.