南京大学，南加州大学Cell子刊解析干细胞疗法

　　

生物通报道：来自美国南加州大学，南京大学等处的研究人员了题为“Mesenchymal-Stem-Cell-Induced Immunoregulation Involves FAS-Ligand-/FAS-Mediated T Cell Apoptosis”的文章，详细概述了如何通过注入间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）控制自身免疫疾病，相关成果公布在Cell Stem Cell杂志上。

文章的通讯作者是美国南加州大学施松涛教授（Songtao Shi），以及南京大学附属鼓楼医院的孙凌云教授。前者历任北京大学口腔医学院讲师、美国NIH研究员等职，在干细胞再生研究方面获得了不少重要的成果，曾利用干细胞再生牙结构，再生肌腱组织等。后者是南京大学、南京医科大学、南京中医药大学博士生导师，曾在国际上率先开展异体骨髓间充质干细胞移植治疗红斑狼疮、难治性硬皮病、肌炎/皮肌炎、难治性全血细胞减少症等多种免疫疾病。

对于这一最新成果，施松涛教授表示，这项研究表明移植MSCs将有助于治疗免疫相关性疾病，比如移植物抗宿主病(graft versus host disease, GVHD)，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、类风湿性关节炎等。

间充质干细胞MSCs来源于发育早期的中胚层和外胚层。MSC最初在骨髓中发现，因其具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控和自我复制等特点而日益受到人们的关注。如间充质干细胞在体内或体外特定的诱导条件下，可分化为脂肪、骨等多种组织细胞，连续传代培养和冷冻保存后仍具有多向分化潜能。

之前的研究表明注入间充质干细胞能抑制过度活跃的免疫细胞——包括T淋巴细胞和B淋巴细胞，但是这类干细胞如何操控免疫细胞的具体分子机制至今未知。

在这篇文章中，研究人员分析了注入MSCs后，患有系统性硬化病(systemic sclerosis, SS)状免疫疾病的小鼠发生的变化，他们发现了一种特殊分子机制：一个称为FAS/FAS-配体途径是干细胞产生显著免疫系统应答的关键所在。

值得注意的是，在患有SS状疾病的小鼠体内，注入的干细胞能通过FASL/FAS 信号，引发T淋巴细胞死亡，并减轻免疫疾病的症状。反之，缺乏FAS/FASL的MSC不能治疗患有全身性硬化病状的免疫疾病的小鼠。

考虑到模式动物上取得的令人期待的成果，南京大学的研究人对患有这一疾病的病人也进行了初步研究，他们给这些病人注入MSCs，结果获得了相似的临床结果，并且实验分析也揭示出FAS/FASL途径在患有全身性硬化病的病人身上也起着同样的作用。

施松涛教授认为，对干细胞治疗中分子应答的分析也许将有助于临床医师，发现治疗某些免疫疾病的最佳细胞治疗方案。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Mesenchymal-Stem-Cell-Induced Immunoregulation Involves FAS-Ligand-/FAS-Mediated T Cell Apoptosis

Systemic infusion of bone marrow mesenchymal stem cells (BMMSCs) yields therapeutic benefit for a variety of autoimmune diseases, but the underlying mechanisms are poorly understood. Here we show that in mice systemic infusion of BMMSCs induced transient T cell apoptosis via the FAS ligand (FASL)-dependent FAS pathway and could ameliorate disease phenotypes in fibrillin-1 mutated systemic sclerosis (SS) and dextran-sulfate-sodium-induced experimental colitis. FASL/ BMMSCs did not induce T cell apoptosis in recipients, and could not ameliorate SS and colitis. Mechanistic analysis revealed that FAS-regulated monocyte chemotactic protein 1 (MCP-1) secretion by BMMSCs recruited T cells for FASL-mediated apoptosis. The apoptotic T cells subsequently triggered macrophages to produce high levels of TGFβ, which in turn led to the upregulation of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells and, ultimately, immune tolerance. These data therefore demonstrate a previously unrecognized mechanism underlying BMMSC-based immunotherapy involving coupling via FAS/FASL to induce T cell apoptosis.

作者简介：

孙凌云，男，生于1962年8月，南京医科大学博士毕业，2000年破格晋升为主任医师、教授，南京大学、南京医科大学、南京中医药大学博士生导师。曾先后到意大利、日本、英国和澳大利亚留学。目前正在培养的在读硕士研究生8名，博士研究生4名；现任中华风湿病学会副主任委员，全国医师学会风湿免疫专科分会副会长，江苏风湿病学会主任委员，江苏省医学会常务理事，江苏省免疫学会理事，任中华医学杂志、中华风湿病学杂志、等18家杂志编委；2002年享受国务院特殊津贴，为江苏省“333”工程人才，江苏省“135”医学重点人才，2001年江苏省有突出贡献的中青年专家，2000年南京市首批有突出贡献的中青年专家，南京市劳模，南京市十大杰出青年，南京市优秀中青年医学专家，南京市中青年拔尖人才，南京大学医学院优秀教师，多次被评为鼓楼医院和南京市卫生系统先进工作者,1998和2007年两次被医院通令嘉奖。

自1993年担任科主任以来，带领全科同事发奋图强，专科在原有的基础上，风湿病诊断和治疗水平达到国内先进、省内领先地位，成为南京市重点学科和江苏省临床医学重点学科。专科的规模为全省最大，自1998年底在亚洲率先开展造血干细胞移植治疗红斑狼疮以来，又在国内风湿病科率先建立了层流病房，引进全套干细胞移植设备，能独立开展造血干细胞移植治疗红斑狼疮及其他自身免疫病，专科实验室也配备了大量的常规仪器。2007年3月在国际上率先开展异体骨髓间充质干细胞移植治疗红斑狼疮、难治性硬皮病、肌炎/皮肌炎、难治性全血细胞减少症等多种免疫病，患者来自全国各地，至2011年5月已完成近245例患者的治疗，取得了较好的疗效，2008年9月24日在日本召开的第13届亚太风湿病会议上作了专题报告，“异基因骨髓间质干细胞移植治疗红斑狼疮”2008年10月被第72届美国风湿病学大会选为大会发言，得到了国际同行的认可。目前，异体骨髓间质干细胞移植治疗红斑狼疮等免疫病处于国际领先地位。