Nature子刊：深度测序制造对抗流感新武器

Michigan州立大学的研究人员通过深度测序，设计并优化了抗病毒的基因工程药物，该药物能使流感病毒丧失关键性功能。该研究发表在Nature Biotechnology杂志上。

　　

生物通报道：Michigan州立大学的研究人员通过新技术设计出了抗病毒的基因工程药物，该药物能使流感病毒丧失关键性功能。该研究发表在Nature Biotechnology杂志上。

“我们设计的基因工程蛋白已证实对多种流感病毒的薄弱位点有效，包括一些H1N1（西班牙流感、猪流感）和H5N1（禽流感）亚型，”Michigan州立大学化学工程和材料科学副教授Tim Whitehead说，“是目前正急需针对这些流感的治疗药物，因此发现该蛋白具有中和H1N1病毒的能力让我们感到尤为高兴。”

研究团队首先设计并制造了两种针对H1N1流感血凝素HA的基因工程蛋白。随后通过新技术对该蛋白突变进行广泛的序列功能作图，从中选择能使蛋白更有效攻击病毒靶点的突变，从而对蛋白进行优化。

这种被研究人员用以优化基因工程蛋白的新技术就是“DNA深度测序” DNA deep sequencing。通过该技术，Whitehead及其同事得以同时对基因工程蛋白的数百万种突变进行测序，在其中检测有益突变并加以保留，逐步优化蛋白功能。

研究人员通过DNA深度测序，对两种基因工程蛋白的亲和力、特异性和功能都进行了优化。使这两种基因工程蛋白与病毒靶点的结合亲和力达到了亚纳摩尔级subnanomolar。其中最有效的是一个51个氨基酸残基的蛋白，它能广泛与所有group 1流感HA反应，并能高效中和H1N1病毒。

“我们只选择能使蛋白进入病毒关键位点并使病毒失活的最优突变，”Whitehead说。“我们的工作展示了一种构造治疗用蛋白的新方式，我们希望这能推动生物制药工业利用该技术研发新蛋白质药物。”

研究显示，人们可以通过深度测序技术得到广泛的基因序列功能图，从而对基因工程产物的特异性进行优化调整，跳出亲和度成熟瓶颈。该研究同样为未来治疗所有流感病毒和天花等疾病打下了基础。

（生物通编辑：叶予）

生物通点评：

前段时间纷纷扰扰的流感论文发表事件吸引了不少人的眼球，最终以论文全文发表而拉下帷幕，这些研究数据的公布，对于全球流感研究来说意义重大。而最新这项也许即将成为下期Nature Biotechnology封面的文章，更是给我们带来了新的希望，正如文章所说那样，跳出亲和度成熟瓶颈，这也进一步说明了测序技术在流行病学研究方面的力度。

生物通推荐原文摘要：

Optimization of affinity, specificity and function of designed influenza inhibitors using deep sequencing.

We show that comprehensive sequence-function maps obtained by deep sequencing can be used to reprogram interaction specificity and to leapfrog over bottlenecks in affinity maturation by combining many individually small contributions not detectable in conventional approaches. We use this approach to optimize two computationally designed inhibitors against H1N1 influenza hemagglutinin and, in both cases, obtain variants with subnanomolar binding affinity. The most potent of these, a 51-residue protein, is broadly cross-reactive against all influenza group 1 hemagglutinins, including human H2, and neutralizes H1N1 viruses with a potency that rivals that of several human monoclonal antibodies, demonstrating that computational design followed by comprehensive energy landscape mapping can generate proteins with potential therapeutic utility.