Nature子刊：癌症转移的新机制

　　

生物通报道  癌症研究人员知道不同的肿瘤类型只会扩散到特异的、偏好的器官已超过一个世纪。然而直到现在没有人能够确定器官特异性转移这一所谓1889年提出著名的种子和土壤（seed and soil）理论的具体机制。

近日来自康奈尔大学威尔医学院、纪念斯隆-凯特林癌症中心的研究人员和他们的合作者组成的一个研究小组获得的一些新细节有可能帮助阐明这一假说，他们提出了一种调控癌症转移的新机制，提供了新的诊断和治疗潜力。

研究结果在线发表在近期的《自然医学》（Nature Medicine）杂志上，揭示了黑色素瘤细胞如何释放小的“胞外体”（ exosome）囊泡（vesicle）（像“泡泡”样的微粒子充满了大量不同的分子例如蛋白质和核酸）迁移至骨、肝脏、肺和脑的机制。这一细胞物质与器官融合到一起，建立了一个适宜肿瘤细胞扩散的环境。

研究人员说这些危险的癌症胞外体具有多种效应，例如触发炎症、促进血管渗漏和“教育”骨髓祖细胞参与很快到来的转移级联事件。

研究人员说这些胞外体在血液中循环（因此很容易测量以及获得）有可能为癌症诊断、预后和治疗提供优势。

“胞外体的图谱可用于许多方面——帮助早期检测癌症，预测患者肿瘤的侵袭性和对化疗或其他治疗的反应性，以及在常规方法之前了解癌症复发或扩散的风险，”David C. Lyden博士说。Lyden现为纪念斯隆-凯特林癌症中心儿科神经肿瘤学家、康奈尔大学威尔医学院儿科学和细胞与发育生物学副教授、儿科心脏病学副教授。

康奈尔大学威尔医学院医学副教授、纪念斯隆-凯特林癌症中心副主治医生Jacqueline F. Bromberg 博士说：“我们相信每种肿瘤类型都有其自己的胞外体蛋白图谱代表着不同的肿瘤亚型。这些胞外体蛋白将用于预测哪些患者，包括初次确诊数十年后发病的人，未来将有可能具有转移性疾病的风险。

Lyden博士和Bromberg博士是该文章的共同资深作者。

这项研究的主要作者、康奈尔大学威尔医学院儿科学系分子生物学讲师Hector Peinado博士说新研究表明有效的癌症治疗必须是多层次的。“如果，在未来，我们能够找到一种途径控制骨髓细胞的‘教育’，以及癌症患者中肿瘤胞外体的释放和含量，我们就能够遏制和减少癌症的扩散，提高患者的生命和生存质量。”

不只是垃圾袋

Lyden博士和同事们长期致力解码生成“预转移微环境”（ pre-metastatic niche）的生物化学过程。“预转移微环境”这一在远端器官中的位点预备为从原发肿瘤扩散的细胞提供营养中心。他们首先确定了骨髓源性细胞（BMDCs）对于这一微环境的形成至关重要。在这一研究中，他们试图了解促使BMDCs在这一微环境中发挥功能的信号。他们观察了胞外体，这种由所有细胞分泌的微泡结构长期以来被认为仅仅是细胞的垃圾袋用于倾倒使用过的蛋白质。然而近期，有研究发现胞外体包含RNA，包括癌细胞中的核酸。由于其明显的诊断潜力，研究人员对于胞外体的兴趣不断增长。

研究人员们有兴趣向知道黑色素瘤出芽释放的胞外体是否真的参与了癌症过程，他们发现确实如此，且在很大程度上。

“从原发肿瘤释放出来，来自黑色素瘤的胞外体与远端转移器官和淋巴结的细胞融合到一起，调控血管渗漏和炎症，从而促进形成预转移微环境形成增进未来的转移性生长，”Lyden博士说。

根据Peinado所说，一些胞外体蛋白通过胞外体传递至BMDCs，在那里它们能够重编程或“教育” BMDCs参与转移级联事件。“我们发现由高度转移性肿瘤生成的一种称为MET的癌蛋白被包装到了预转移胞外体中。这些肿瘤胞外体循环、融合并传递它们的信息，包括MET癌蛋白，到诸如骨髓细胞之类的大量细胞处转而助长促转移表型。

他们还发现胞外体对于BMDCs的教育效应是持久的，而这或可解释休眠数十年的肿瘤是如何突然形成转移性疾病的。Bromberg博士说：“这些研究结果是至关重要的，因为重编程的骨髓是疾病复发的关键，甚至有可能推动未来形成第二肿瘤。“

检测人类血液样本，科学家们发现了在四期患者中胞外体蛋白（包括MET）的一个独特标记，在无转移性黑色素瘤患者的血液胞外体中则没有发现广泛转移性的黑色素瘤。

他们说这一蛋白质标记有可能用于预测哪些疾病III期及有局部淋巴结转移的患者随后将进而形成远端转移性疾病。Lyden 博士说：“对这些高风险患者及早着手治疗可以防止疾病进展。我们的结果表明MET癌蛋白表达可以在一个简单的血液测试中轻易地分析出来，用作黑色素瘤患者转移疾病的一个新标记。“

研究人员随后还发现了两条减少胞外体诱导转移的途径。一条途径使靶向负责生成胞外体的Rab27a蛋白，另一条是利用来自很少转移的黑色素瘤细胞生成的胞外体来主动教育BMDCs。

Lyden 博士说：“我们发现少或无转移性的胞外体蛋白有可能能够教育骨髓细胞避免参与转移过程。我们现在正努力确定哪些特异的胞外体蛋白质有可能负责防止转移性参与。”

“这一概念有可能在某一天被应用到临床，非转移性胞外体蛋白或可帮助防止肿瘤生长加速和转移性疾病，使癌症患者能够生存地更久一些，”他说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET

Tumor-derived exosomes are emerging mediators of tumorigenesis. We explored the function of melanoma-derived exosomes in the formation of primary tumors and metastases in mice and human subjects. Exosomes from highly metastatic melanomas increased the metastatic behavior of primary tumors by permanently 'educating' bone marrow progenitors through the receptor tyrosine kinase MET. Melanoma-derived exosomes also induced vascular leakiness at pre-metastatic sites and reprogrammed bone marrow progenitors toward a pro-vasculogenic phenotype that was positive for c-Kit, the receptor tyrosine kinase Tie2 and Met. Reducing Met expression in exosomes diminished the pro-metastatic behavior of bone marrow cells. Notably, MET expression was elevated in circulating CD45−C-KITlow/+TIE2+ bone marrow progenitors from individuals with metastatic melanoma. RAB1A, RAB5B, RAB7 and RAB27A, regulators of membrane trafficking and exosome formation, were highly expressed in melanoma cells. Rab27A RNA interference decreased exosome production, preventing bone marrow education and reducing, tumor growth and metastasis. In addition, we identified an exosome-specific melanoma signature with prognostic and therapeutic potential comprised of TYRP2, VLA-4, HSP70, an HSP90 isoform and the MET oncoprotein. Our data show that exosome production, transfer and education of bone marrow cells supports tumor growth and metastasis, has prognostic value and offers promise for new therapeutic directions in the metastatic process.