华人研究组Cell头条解析疾病蛋白

　　

生物通报道：来自美国国立卫生研究院NIH，台湾卫生研究院细胞与系统医学研究所等处的研究人员发表了题为“Accumulation of the Inner Nuclear Envelope Protein Sun1 Is Pathogenic in Progeric and Dystrophic Laminopathies”的文章，发现如果阻断一种关键蛋白的表达，就能延长患有早衰症和心脏疾病的小鼠寿命，这项研究揭示了衰老的机制，也有助于针对早衰症和心脏疾病提出治疗新方法。相关成果公布在Cell杂志上，并被作为重点文章推荐。

文章的通讯作者是两位华人科学家台湾卫生研究院纪雅惠，以及美国国立卫生研究院蒋观德（Kuan-Teh Jeang），其中蒋观德教授是知名的华裔科学家，曾历任爱荷华大学医院实习医师，美国国家癌症所医师研究员。1988年任美国国家卫生院国家过敏及感染疾病研究所研究员，微生物分子研究组组长。

早衰症最早在1886年被发现，患者平均寿命13岁，存活最久者不过26岁，目前全球累积只有70多例报告。患有早衰症的儿童会出现早熟和早衰的症状，而且患有Emery-Dreifuss肌营养不良的患者还会出现肌肉萎缩和心肌病。研究发现这些疾病是由于一种称为Lamin A的蛋白突变造成的，这种蛋白是细胞核内重要的骨架蛋白，对维持细胞的形态结构具有重要作用。

在这篇文章中，研究人员发现了一种关键蛋白：Sun1在其中扮演的重要作用，Sun1蛋白是在哺乳动物中发现的第一个与生殖细胞形成有关的内核膜蛋白。这种蛋白位于细胞核膜上，当Sun1过量表达的时候，小鼠的细胞核膜就会出现不正常褶皱，而当干扰这种蛋白的作用后，细胞核膜上的褶皱也会减少。

研究人员发现，正常小鼠生命周期超过24个月，早衰小鼠的寿命平均大约41天，当敲除Sun1之后，早衰小鼠寿命平均延长到104天，心脏功能与骨质疏松症等老化问题也获得改善。并且研究人员也证明，在Lamin A蛋白突变失活的时候，Sun1蛋白就会异常增加，这表明这两种蛋白之间存在密切关联。

研究证明Lamin A的突变与心脏疾病有关，尤其是一些遗传性心肌病，因此研究人员提出，如果可以根据Sun1的特性设计开发药物，也许用于治疗心脏相关疾病，以及衰老相关的疾病。

国内科学家也在Sun1蛋白研究方面取得过一些成果，比如复旦大学的研究人员曾通过基因打靶技术，破坏了小鼠细胞中的SUN1基因后，将之与正常小鼠进行比较。研究发现，细胞中的SUN1蛋白能够帮助把来自于父母双亲的染色体结合到核膜上启动染色体配对和遗传重组，而SUN1被破坏后，雄性小鼠的睾丸和雌性小鼠的卵巢都发生了萎缩现象，由于染色体配对和遗传基因重组受阻而不能产生成熟的精子和卵子，造成突变小鼠不育。

这项研究证明细胞中SUN1蛋白是小鼠精子及卵子形成时染色体配对和重组所必须的蛋白。这一发现将为不育症病因诊断提供新的线索。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Accumulation of the Inner Nuclear Envelope Protein Sun1 Is Pathogenic in Progeric and Dystrophic Laminopathies
Human LMNA gene mutations result in laminopathies that include Emery-Dreifuss muscular dystrophy (AD-EDMD) and Hutchinson-Gilford progeria, the premature aging syndrome (HGPS). The Lmna null (Lmna/) and progeroid Lmna9 mutant mice are models for AD-EDMD and HGPS, respectively. Both animals develop severe tissue pathologies with abbreviated life spans. Like HGPS cells, Lmna/ and Lmna9 fibroblasts have typically misshapen nuclei. Unexpectedly, Lmna/ or Lmna9 mice that are also deficient for the inner nuclear membrane protein Sun1 show markedly reduced tissue pathologies and enhanced longevity. Concordantly, reduction of SUN1 overaccumulation in LMNA mutant fibroblasts and in cells derived from HGPS patients corrected nuclear defects and cellular senescence. Collectively, these findings implicate Sun1 protein accumulation as a common pathogenic event in Lmna/, Lmna9, and HGPS disorders.