PNAS:挑战癌症“两次击中”理论

【字体: 时间:2012年05月09日 来源:生物通

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  近日来自冷泉港实验室和纪念斯隆凯特林癌症中心的科学家们收集了强有力的实验数据证实在大量癌症类型中常见的大范围染色体缺失区域包含了多个功能上相关的抑癌基因,这些基因缺失赋予了肿瘤生存优势,这一研究向癌症“两次击中理论”提出了挑战。

  

生物通报道  近日来自冷泉港实验室和纪念斯隆凯特林癌症中心的科学家们收集了强有力的实验数据证实在大量癌症类型中常见的大范围染色体缺失区域包含了多个功能上相关的抑癌基因,这些基因缺失赋予了肿瘤生存优势,这一研究向癌症“两次击中理论”提出了挑战。

来自纪念斯隆凯特林癌症中心的Scott W. Lowe教授和冷泉港实验室的Michael Wigler教授共同领导了这一研究。相关论文发布在5月7日的《美国科学院院刊》(PNAS)上。

在新文章中,研究人员在人类癌症小鼠模型中密切关注了8号染色体短臂上一段大的缺失称为拷贝数改变(CAN),确证这一区域存在大量正常情况下抑制肿瘤形成的基因,并证实它们并非单独行动,而是协同作用抑制了肿瘤。这一8号染色体短臂缺失常见于人类肝癌和其他的上皮癌包括乳腺癌、结肠癌和肺癌中。

他们对于CNAs中关联肿瘤抑制子与肿瘤存活优势的假设,如果在研究中得到确证,将大大改变自上世纪70年代起经历了检验的一个流行理论——“两次击中”假说。这一假说曾帮助解释了一些癌基因的行为。

所有癌症均是由于平衡细胞增殖和抑制细胞异常生长的癌基因发生突变,导致细胞增殖失控所致。一些癌症是由于单次遗传“击中”所致。举例说来如首个发现的人类癌基因RAS发生单个点突变,可导致生成驱动细胞绕过生长检查点的异常蛋白。

两次击中假说的提出是用于解释一种称为视网膜母细胞瘤的儿童眼部癌症。患有这一遗传性疾病的儿童早期发病通常双眼受累,而非遗传性的或散发性的患病儿童通常发病较晚,一只眼睛受累。研究证实这一遗传性疾病是由于一种称为RB1的单基因隐性突变所致,然而剩余的正常拷贝基因必定会缺失以确保疾病进程开始。(我们的大部分基因都有两个拷贝,分别遗传自父母)。散发的、非遗传性的疾病需要RB1基因两次击中,一次是包含这一基因的大范围区域的缺失。

“这种两次击中模型精辟地解释了视网膜母细胞瘤和其他一些癌症,也被用于解释癌症中所有大范围染色体区域缺失的事件和时间,”冷泉港实验室遗传学家Scott Powers副教授说。

Powers 说:“然而由于多种原因许多大范围缺失事件用这一理论无法得到解释。最重要的是,缺失的区域通常似乎并没有包含像RB1一样具有构成首次击中的点突变的‘驱动’肿瘤抑制基因。”Lowe实验室利用常见的8号染色体短臂缺失在肝癌小鼠模型中探讨了有可能发生的事件。具体来说,他们提出了一个癌症经典问题:8号染色体短臂缺失为肿瘤提供了什么选择性的利益?

换句话说,当发生8号染色体短臂缺失时,是如何辅助肿瘤形成的?受累癌症细胞获得了什么新的优势?

研究发现在8号染色体短臂以及8号染色体邻近区域的多种基因协同作用抑制了肿瘤形成。他们利用RNA干扰技术证实共同抑制这些关联的基因组可以协同促进肿瘤生长。

“这些研究结果提出了这种可能性,即大型基因组损害是通过影响机会性集合关联基因而非破坏单个固有基因而发挥作用,”癌症遗传学先驱、冷泉港实验室教授Michael Wigler说。

“事实上,8号染色体短臂区域的基因协同抑制了肿瘤形成,表明多基因的共同丢失有可能造成了意外的脆弱点,而这一点在单基因研究通常不容易被发现,”Lowe说。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

A cluster of cooperating tumor-suppressor gene candidates in chromosomal deletions

The large chromosomal deletions frequently observed in cancer genomes are often thought to arise as a “two-hit” mechanism in the process of tumor-suppressor gene (TSG) inactivation. Using a murine model system of hepatocellular carcinoma (HCC) and in vivo RNAi, we test an alternative hypothesis, that such deletions can arise from selective pressure to attenuate the activity of multiple genes. By targeting the mouse orthologs of genes frequently deleted on human 8p22 and adjacent regions, which are lost in approximately half of several other major epithelial cancers, we provide evidence suggesting that multiple genes on chromosome 8p can cooperatively inhibit tumorigenesis in mice, and that their cosuppression can synergistically promote tumor growth. In addition, in human HCC patients, the combined down-regulation of functionally validated 8p TSGs is associated with poor survival, in contrast to the down-regulation of any individual gene. Our data imply that large cancer-associated deletions can produce phenotypes distinct from those arising through loss of a single TSG, and as such should be considered and studied as distinct mutational events.

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