Cell Stem Cell：干细胞动态变化

　　

生物通报道：来自Scripps研究院，加州大学圣地亚哥分校等多国组成的研究团队发表了题为“Recurrent Variations in DNA Methylation in Human Pluripotent Stem Cells and Their Differentiated Derivatives”的文章，通过对来自100多个细胞系的200多种人多能性干细胞样品，以及代表17种不同类型组织的80种成体细胞样品分析，揭示了人类干细胞中一种新类型动态变化。相关成果公布在Cell Stem Cell杂志上。

文章的通讯作者是加州大学圣地亚哥分校助理教授Louise Laurent，对于这一成果，他表示，“这项研究表明在人类多能干细胞增殖和分化的过程中，能以一种不易检测察觉的方式发生变化，而这种变化有助于科学家们利用干细胞进行基础研究，和临床试验。”

干细胞能通过与微环境相互作用精确地控制自身的维持和分化，期间会发生多种动态变化，比如基因调控，DNA甲基化，以及基因沉默的呢过，这些变化如何动态和差异地在干细胞及其分化子细胞中传导并发挥作用的，至今并不是十分清楚。

去年这一研究组发表了题为“Dynamic Changes in the Copy Number of Pluripotency and Cell Proliferation Genes in Human ESCs and iPSCs during Reprogramming and Time in Culture”的文章，报道了在人类胚胎干细胞(hESC)和诱导功能干细胞(iPSC)系中特殊的基因畸变，发现人类多能干细胞比其他类型细胞有更高的基因畸变的频率。最令人吃惊的是，与其他非多能干细胞样本相比较，研究人员观察到hESCs的基因扩增和iPSC的缺失方面出现的频率更高。这篇文章入选了当年的最热门论文。

在这一基础上，研究人员聚焦于通过DNA甲基化的基因沉默，DNA甲基化基因沉默出现的错误出现在严重发育缺陷，以及癌症患者中。研究人员又与Illumina公司合作，开发了一种新型DNA甲基化芯片，这种芯片能够检测人类基因组上45万个位点的甲基化状态。研究结果表明干细胞上出现了令人吃惊的DNA甲基化模式变化。

在多能干细胞上出现的另外一个表观遗传异常就是印记基因，研究人员发现虽然维持印记基因沉默的DNA甲基化模式，在所有体细胞组织是稳定的，但是他们也吃惊的发现，干细胞的印记基因出现了频繁的DNA甲基化模式异常。其中一些异常在细胞系建立的极早期就出现了，而其余异常则是随着时间的推移而慢慢产生的。

这些研究表明，人类干细胞能改变其表观遗传性，比如特定基因活性的DNA修饰模式，甚至有时候发生大幅度变化，这些变化将对把这些细胞作为研究人类疾病和发育的模型，产生影响。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Recurrent Variations in DNA Methylation in Human Pluripotent Stem Cells and Their Differentiated Derivatives

Human pluripotent stem cells (hPSCs) are potential sources of cells for modeling disease and development, drug discovery, and regenerative medicine. However, it is important to identify factors that may impact the utility of hPSCs for these applications. In an unbiased analysis of 205 hPSC and 130 somatic samples, we identified hPSC-specific epigenetic and transcriptional aberrations in genes subject to X chromosome inactivation (XCI) and genomic imprinting, which were not corrected during directed differentiation. We also found that specific tissue types were distinguished by unique patterns of DNA hypomethylation, which were recapitulated by DNA demethylation during in vitro directed differentiation. Our results suggest that verification of baseline epigenetic status is critical for hPSC-based disease models in which the observed phenotype depends on proper XCI or imprinting and that tissue-specific DNA methylation patterns can be accurately modeled during directed differentiation of hPSCs, even in the presence of variations in XCI or imprinting.