Nature新闻：癌症抗体免疫治疗

　　

生物通报道  上周癌症免疫学新兴领域的研究人员对外宣布他们证实一种武装机体自然防御攻击肿瘤细胞的新治疗能够有效对抗三种不同类型的癌症。

由约翰霍普金斯大学肿瘤学家Suzanne Topalian及同事们开发的一种基于抗体的治疗使得罹患某些类型晚期皮肤癌、肾癌和肺癌的236名患者中的49人肿瘤消失或是缩小。这一I期临床试验结果发布在6月2日的《新英格兰医学》（N. Engl. J. Med）杂志上。

“我认为它真正地改变了这一领域，它的反应速率要高很多，”加州大学洛杉矶分校琼生综合癌症中心癌症研究员Antoni Ribas说。Ribas正在临床试验中测试类似的治疗。

最新的治疗通过重新激活T细胞识别“外源”细胞，或是结合摧毁它们，或是招募其他的免疫系统对它们发动攻击。一些肿瘤细胞表面蛋白质可以通过结合在一种称为“程序性细胞死亡1”（PD-1）的受体上诱导T细胞进入静息状态，有效解除机体的免疫反应。免疫治疗阻断肿瘤细胞结合PD-1，由此重激活T细胞使得它们协同对癌症发动攻击。

在最新的试验中，美国百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的研究人员制造的抗体对某些患者造成了长期的效应。20位患者对治疗产生了长达一年以上的反应，这对于罹患晚期癌症的患者而言是一种不同寻常的持久反应。

这种类型的免疫治疗被设想为有潜力的癌症治疗已有一个世纪，然而直到最近才开始开花结果。2010年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了西雅图Dendreon公司的首个癌症治疗疫苗Provenge（sipuleucel-T）。这种治疗疫苗是用分子培育患者自身免疫细胞刺激细胞攻击前列腺肿瘤。

2011年，FDA批准了另一种药物Yervoy（ipilimumab）治疗黑色素瘤。这一百时美施贵宝公司出售的药物靶向的是与PD-1相似的细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4），肿瘤细胞利用CTLA-4来阻止T细胞发动攻击。不同的是，CTLA-4结合发生在T细胞与机体其他细胞间，而PD-1只结合在肿瘤细胞表达的配体上。

Sipuleucel-T 和 ipilimumab只能对相对较少的患者发挥作用。例如在促成ipilimumab获得批准的临床试验中，药物只对11%的黑色素瘤患者有效。据估计Sipuleucel-T的反应率低于10%。相比之下，抗PD-1治疗在18%的肺癌患者、28%的黑色素瘤患者和27%的肾癌患者中获得了反应。“要是我们打破10%的上限，它会变得更加重要且与临床相关，”Ribas说。

该药还能对肺癌起作用是一个突破，相比其他癌症每年肺癌导致更多的人死亡，纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心肿瘤学家Jedd Wolchok说。Wolchok目前正在临床试验中测试旨在阻断PD-1的治疗。“实践中的肿瘤医生将要带走的最重要的教训是现在免疫治疗与他们见到的一些非常常见的疾病相关，”Wolchok说。

因为刺激免疫系统可以引起致命性自身免疫反应，对于所有免疫治疗一项重要的关注就是安全性。在抗PD-1试验中有三位患者（占治疗人数的1%）死于试验药物引起的肺炎。总体而言，11%的患者有严重的副作用。

“如果我们能够摆脱我们曾看到的重大不良反应事件，帮助到更多的患者，那么免疫治疗就可能改变游戏规则，”加州南旧金山基因技术（Genentech）公司研究肿瘤学副总裁Ira Mellman说。

Genentech公司和其他机构的研究人员正在测试相似的靶向PD-1配体（PD-1L）的治疗。PD-1L是肿瘤细胞表达一种PD-1结合配体。Mellman预计靶向PD-1L或可通过瞄准肿瘤，同时让T细胞自由结合阻止自身免疫反应的分子从而减小副作用。

目前尚不清楚为何某些癌症似乎比其他的对阻断PD-1的药物能产生更好的反应。尽管在近期大部分试验中抗PD-1治疗对于结肠癌没有产生效应，在较早期的实验中，这种治疗还是曾对一位结肠癌患者起作用。Topalian说这位患者在4年后仍生存良好。她补充说鉴别出一种能够预测哪些患者会对治疗有反应的生物标记是当务之急。“我们真的觉得我们只是抓住了这一药物潜能的皮毛，”她说。

（生物通：何嫱）

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