PNAS：基因组信息协助蛋白结构预测

研究人员利用基因组信息揭示蛋白质形成中的接触事件，改进了蛋白质结构和功能预测的方法。该研究发表在Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)杂志的网上版。

　　

氨基酸残基结合成链形成蛋白质。蛋白质是一切生物体完成生物学进程所必需的主力干将，不过蛋白质在发挥功能之前先要进行折叠。每种蛋白质都具有独特的特性和折叠构象。包括癌症在内的多种疾病都与蛋白质错误折叠或其他功能故障有关。

近三十年来随着计算机科学发展成为越来越有力的工具，科学家开发了许多方法来预测特定氨基酸残基链的折叠方式及其对蛋白功能的影响。

目前研究人员利用基因组信息揭示蛋白质形成中的接触事件，改进了蛋白质结构和功能预测的方法。生物物理理论中心的Onuchic及其同事研发了一个称为DCA-fold（direct coupling analysis-fold）的方法，大大改进了目前的蛋白质预测技术，该研究发表在Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)杂志的网上版。

大多数蛋白质折叠研究者通过蛋白质X射线晶体结构或者计算机模拟对蛋白质氨基酸序列进行分析。而Onuchic及其同事却后退一步，对作为蛋白质蓝图的DNA序列进行了分析。他们利用日益扩增的基因组序列数据库，大大提高了蛋白折叠预测的准确性。

研究人员首先在编码蛋白质的基因组序列中寻找同时变化的位点，这种位点在序列中可能相距很远。这一步骤是基于在蛋白质进化史中的某一时刻，氨基酸相互接触并保持联系。换

生物学进程中许多事件的决定是基于这种弱相互作用，这些弱相互作用会引起蛋白质构象改变，磷转移或者启动一系列级联信号传递。而目前的蛋白质预测方法还无法进行识别。

研究人员深入分析了细菌基因组收集了15种蛋白模型，采用这些蛋白质约1000种编码序列，足以保证DCA-fold方法在统计学上精确性。

“在研究细菌中一种特定蛋白的进化时，发现一个残基在一个又一个的序列中改变，那可能是随机的，”Onuchic说，“但如果发现两个残基同时发生改变，很可能它们是协同改变的。这说明它们可能会相互作用。”

利用现有方法难以测定这些相互作用。例如蛋白结晶技术能及时将蛋白质冰冻，但不能显示蛋白质产物形成过程中所发生的相互作用。而计算机模拟能较好的进行蛋白质序列比对，但精确性不够。

DCA-fold能分析基因组保守序列中蛋白质编码序列同时改变的位点，而这种改变只能由机械性接触引发。因此DCA-fold能检测到其他方法所忽略的弱相互作用。Onuchic的研究团队能预测这些相互作用如何推动蛋白质形成，并进一步在蛋白质预测结构中进行筛选。

研究人员通过对协同进化的基因组序列进行DCA分析，得到了大量蛋白质中非局部接触的信息。并将这些信息作为约束条件对蛋白结构预测模型进行了改进。研究显示DCA-fold方法对蛋白质折叠的预测比此前的预测方法精确度更高。

“一旦我们知道两个氨基酸很可能协同改变，我们就得到了限制条件。如果氨基酸序列的结构预测提供了三种可能构象，我们就能从中选取与基因组数据DCA结果相符的构象，排除错误的预测结果。”Onuchic说。

与简单的细菌不同，人类等生物的真核细胞产生成千上万的蛋白质，研究人员希望借助基因组测序的快速发展，将他们的新方法应用于疾病病因研究和疾病治疗。

 （生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Genomics-aided structure prediction

We introduce a theoretical framework that exploits the everincreasing genomic sequence information for protein structure prediction. Structure-based models are modified to incorporate constraints by a large number of non-local contacts estimated from direct coupling analysis (DCA) of co-evolving genomic sequences. A simple hybrid method, called DCA-fold, integrating DCA contacts with an accurate knowledge of local information (e.g., the local secondary structure) is sufficient to fold proteins in the range of 1–3 Å resolution.