NIBS北生所Cell子刊发表凋亡研究新成果

【字体: 时间:2012年06月25日 来源:生物通

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  来自北京生命科学研究所的研究人员发表了题为“C. elegans Secreted Lipid-Binding Protein NRF-5 Mediates PS Appearance on Phagocytes for Cell Corpse Engulfment”的文章,报道了一种分泌型脂质结合蛋白NRF-5对凋亡过程中的细胞尸体清除起至关重要的作用。相关成果发布在6月21日《Current biology》杂志上。

  

生物通报道  来自北京生命科学研究所的研究人员发表了题为“C. elegans Secreted Lipid-Binding Protein NRF-5 Mediates PS Appearance on Phagocytes for Cell Corpse Engulfment”的文章,报道了一种分泌型脂质结合蛋白NRF-5对凋亡过程中的细胞尸体清除起至关重要的作用。相关成果发布在6月21日Cell杂志旗下的子刊《Current biology》杂志上。

文章的通讯作者是北京生命科学研究所的高级研究员王晓晨博士,其长期从事凋亡细胞吞噬过程调节机制研究,曾取得过一系列突破性的成果,2012年获得霍华德休斯医学研究所首届国际青年科学家奖。

凋亡是机体清除多余、变异或恶化细胞的一种主动、程序化生理过程。它在发育和免疫,以及癌症和神经退行性疾病中发挥关键作用。凋亡伴随着复杂的细胞内事件级联反应,可能包括促凋亡Bcl-2家族成员、Caspase家族成员及一些核酸酶的激活。这导致特有的细胞变化,包括磷脂酰丝氨酸(PS)转移到细胞膜外层(outer leaflet)、染色质浓缩和DNA降解、质膜出泡,并最终形成凋亡小体。

这些凋亡细胞能被吞噬细胞有效清除是整个细胞死亡程序中不可缺少的一环,它在组织重塑,炎症抑制和免疫应答调控中也起着重要的作用。对死细胞清除的障碍会引起诸如哮喘、类风湿性关节炎和狼疮等炎症疾病和自身免疫紊乱。在过去的几十年中,虽然对凋亡细胞的吞噬已经有了大量的研究,但其分子机制依然很不清楚。

在这篇文章中,研究人员通过秀丽线虫模型确定了一种分泌型脂质转移/LPS结合家族蛋白NRF-5是有效清除细胞尸体的必要条件。他们发现在吞噬细胞(engulfing cell)的表面同样可以检测到磷脂酰丝氨酸。NRF-5功能丧失可以完全阻断磷脂酰丝氨酸出现在吞噬细胞上,但却导致了磷脂酰丝氨酸在凋亡细胞上累积,在ced-7(lf) 和ttr-52(lf)两种突变体中均可观察到这种表型。这种NRF-5蛋白由线虫体壁肌细胞表达和分泌,以CED-7依赖性方式积聚在凋亡细胞周围。在体外实验中研究人员证实NRF-5可联合TTR-52,结合磷脂酰丝氨酸,并显示出脂质转移活性。

新研究数据表明NRF可能与CED-7及 TTR-52一起作用调控了磷脂酰丝氨酸从凋亡细胞转移至吞噬细胞,由此通过吞噬细胞促进了吞噬作用。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

C. elegans Secreted Lipid-Binding Protein NRF-5 Mediates PS Appearance on Phagocytes for Cell Corpse Engulfment

Here we identify a secreted lipid transfer/LPS-binding family protein, NRF-5, which is required for efficient clearance of cell corpses. We observed that phosphatidylserine (PS), which is externalized to the outer leaflet of plasma membranes in apoptotic cells, is also detected on the surface of engulfing cells. Loss of NRF-5 function completely blocks PS appearance on engulfing cells but causes accumulation of PS on apoptotic cells, a phenotype observed in both ced-7(lf) and ttr-52(lf) mutants. The NRF-5 protein is expressed in and secreted from body wall muscle cells and clusters around apoptotic cells in a CED-7-dependent manner. NRF-5 associates with TTR-52, binds PS, and displays lipid transfer activity in vitro.

作者简介:

王晓晨 博士
北京生命科学研究所研究员

教育经历:
1999-2005  美国科罗拉多大学分子与细胞发育生物学系博士后
1998-1999  比利时根特大学/佛兰德斯生物科技研究所访问学生
1994-1999  北京大学生命科学学院植物基因工程和蛋白质工程国家重点实验室博士
1988-1992  山东大学微生物学系微生物学士
 

研究概述:

细胞程序化死亡是一种通过激发内在自杀程序的细胞自我毁灭的细胞进程。和细胞增殖一样,细胞死亡也是动物发育和自我平衡很重要的一方面。这两种进程都被牢牢的控制着使得在不同的组织和器官中细胞数目控制在一个合适的程度。细胞程序化死亡的失调将导致很多的人类疾病,包括癌症、自身免疫失调、神经退化失调(阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿症)和获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)等等。

秀丽线虫提供了一个独一无二的系统来研究细胞程序化死亡是怎样被调控和执行的。在线虫中通过遗传学的研究已经鉴定出了一条控制激活和执行细胞程序化死亡的遗传途径,包括细胞死亡的特异性,激活,执行,细胞尸体的吞噬和DNA的降解。重要的是,所有这些对于线虫中细胞程序化死亡过程有功能的基因都能在哺乳动物中找到相对应的同源基因,并以相类似的方式调节凋亡。这一些都暗示着调控细胞死亡的机制从线虫到人类都是保守的。

我们实验室的研究课题为:
1.由于遗传上的冗余性,传统的正向遗传学筛选可能会“漏掉”一些参与凋亡细胞吞噬过程的基因,我们将运用特异的正向遗传学筛选手段来获得这些基因。
2.运用反向遗传学寻找参与凋亡细胞清除过程的新基因。
3.对所鉴定的吞噬相关基因展开凋亡细胞吞噬过程调节机制的研究。
 
凋亡细胞的吞噬过程是整个细胞死亡程序中不可缺少的一环,它在组织重塑,炎症抑制和免疫应答调控中也起着重要的作用。对死细胞清除的障碍会引起诸如哮喘、类风湿性关节炎和狼疮等炎症疾病和自身免疫紊乱。在过去的几十年中,虽然对凋亡细胞的吞噬已已经有了大量的研究,但其分子机制依然很不清楚,问题就在于吞噬过程本身的复杂性和参与因子的冗余性,而且又缺乏真正的高等动物体内模型。利用秀丽小杆线虫作为模式动物,我们实验室将同时运用整体遗传和生化的方法再结合功能分析来研究调控凋亡细胞清除的分子机制。我们实验室在线虫中的研究,有助于揭示吞噬作用在人体内的调控机制;并能提高对于凋亡过程中凋亡细胞清除的了解。

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