贺熹教授Cell文章揭示Wnt信号新发现

　　

生物通报道  近日来自哈佛大学医学院、洛克菲勒大学等机构的研究人员在新研究中发现了一种调控头部形成的Wnt特异性蛋白酶Tiki1，相关论文“Tiki1 Is Required for Head Formation via Wnt Cleavage-Oxidation and Inactivation”发布在6月22日的《细胞》（Cell）杂志上。

领导这一研究的是著名华人科学家、哈佛医学院神经学院和哈佛儿童医院的贺熹（Xi He）教授。其早年毕业于华中科技大学，曾师从诺贝尔生理与医学奖获得者Harold Varmus教授。主要研究方向是通过分子、生物化学和胚胎学技术相结合，研究脊椎动物胚胎发生和人类疾病中Wnt信号转导的分子基础。2012年入选美国科学促进会会士。

Wnt蛋白是由美国国家癌症研究所现任主任Harold Varmus和现在斯坦福大学的HHMI研究员Roel Nusse于30年前首次发现。他们观察到一个Wnt蛋白的编码基因Wnt1在来自小鼠的乳腺癌细胞中非常活跃。在过去的数十年里，研究人员证实Wnt信号通路广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物中，是一类在物种进化过程中高度保守的信号通路。Wnt信号在动物胚胎的早期发育、器官形成、组织再生和其它生理过程中，具有至关重要的作用。如果这条信号通路中的关键蛋白发生突变，导致信号异常活化，还有可能诱导癌症发生。因此成为了细胞生物学领域的一个研究热点。

在这篇文章中，研究人员通过功能性cDNA筛查鉴别了一个特异性表达于背侧Spemann-Mangold 组织器的跨膜蛋白Tiki1，证实其是爪蟾胚胎发育过程中前部发育（anterior development）的必要条件。在胚胎和人类细胞中，Tiki1通过保守的TIKI同源结构域对抗Wnt功能，有可能作为一种蛋白酶裂解了Wnt蛋白的8个氨基酸末端残基，导致氧化的Wnt寡聚物抑制正常分泌，将受体结合能力降至最低。

新研究发现了一个调控头部形成的Wnt特异性蛋白酶，揭示了通过蛋白水解诱导氧化-寡聚化的Wnt形态发生素失活机制，表明了Wnt氨基端在逃避氧化失活中的作用。TIKI蛋白或可代表了新的潜在的治疗靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Tiki1 Is Required for Head Formation via Wnt Cleavage-Oxidation and Inactivation

Secreted Wnt morphogens are signaling molecules essential for embryogenesis, pathogenesis, and regeneration and require distinct modifications for secretion, gradient formation, and activity. Whether Wnt proteins can be posttranslationally inactivated during development and homeostasis is unknown. Here we identify, through functional cDNA screening, a transmembrane protein Tiki1 that is expressed specifically in the dorsal Spemann-Mangold Organizer and is required for anterior development during Xenopus embryogenesis. Tiki1 antagonizes Wnt function in embryos and human cells via a TIKI homology domain that is conserved from bacteria to mammals and acts likely as a protease to cleave eight amino-terminal residues of a Wnt protein, resulting in oxidized Wnt oligomers that exhibit normal secretion but minimized receptor-binding capability. Our findings identify a Wnt-specific protease that controls head formation, reveal a mechanism for morphogen inactivation through proteolysis-induced oxidation-oligomerization, and suggest a role of the Wnt amino terminus in evasion of oxidizing inactivation. TIKI proteins may represent potential therapeutic targets.

作者简介：
 
贺熹
美国哈佛大学医学院，波士顿儿童医院 终身教授                   

教育经历：
1982 年   中国，获华中科技大学机械工程专业学士学位
1985年 中国，获华中科技大学生物工程专业硕士学位
1992年 美国，获加州大学圣地亚哥分校生物学博士学位

博士后经历：
1992年-1994年 美国国家癌症研究所（Bethesda，MD）
1994年-1996年 美国国家癌症研究所（Frederick，MD）

工作经历：
1997年- 波士顿儿童医院神经学研究员
1997年-2002年 哈佛医学院神经学助理教授
1999 年-   中国清华大学客座教授
2002 年-2007 年 哈佛医学院神经学副教授
2007年- 哈佛医学院神经学终身教授
2008年- 华中科技大学长江讲座教授

主要学术兼职：
美国科学促进会会员；波士顿地区生物科学与生物技术协会主席；华人生物学家协会常务理事；美国 NIH、美国国家自然科学基金会、Komen 乳腺癌基金会、香港研究基金委员会、美国人类前沿科学计划、以色列国家科学基金会、中国国家自然科学基金委等单位的 Ad hoc 评审人； Nature, Nature Cell Biol, Nature Chem Biol, PNAS,Curr Biol, Cell, Science, J Neurosci, J Biol Chem, J Cell Biol, Development,Oncogene, EMBO J 等多种一流国际学术期刊的 Ad hoc 审稿人. 及 J Biol Chem 期刊的编委等。

主要学术贡献
Wnt 信号传递对于哺乳动物的脑发育及功能起着重要作用。Wnt 基因不仅控制胚胎发育期脑 patterning 和神经前体细胞的增殖与分化，而且还调控轴突导向与突触形成。Wnt 基因还控制着成年人神经干细胞的增殖。因此对 Wnt 的研究具有非常重要的理论与实际意义。从在诺贝尔生理与医学奖获得者 Harold Varmus 教授的实验室从事博士后研究开始，贺熹教授就将所有精力集中在 Wnt 研究上。在 1996 年博士后训练完成之时，已在 Science, Nature 以及PNAS 等一流国际学术期刊上发表了 4 篇文章，并初步奠定了在Wnt 信号传导途径研究领域中的权威地位。
很快，贺熹教授于 1997 年以神经学助理教授的身份加入哈佛医学院及波士顿儿童医院，并于 2002 年晋升为副教授，2007 年晋升为终身教授。在过去的12 年中，他成功地建立了具有世界领先地位的研究胚胎形成及肿瘤形成中 Wnt 信号转导分子机制的实验室。 综合运用分子、生化及胚胎学研究技术，我们的工作对于理解 Wnt 信号传递作出了重要贡献。他的成就包括：阐明了 Wnt 受体复合物如何将 Wnt 信号从胞外传递至胞内；阐明 Wnt 受体复合物如何通过特定的转导途径控制胚胎形成的不同方面，以及参与这些不同途径，特别是在 Wnt/β连锁蛋白途径中的分子构成及其分子事件的时序关系。