斑马鱼：研究黑色素瘤的新模型

由于具有饲育容易、胚胎透明、体外受精、突变种多、遗传学工具成熟等诸多优点，斑马鱼近年来已成为研究脊椎动物发育与人类遗传疾病的新兴模式动物。而上周，在美国遗传学学会举办的一次会议上，科学家们介绍了黑色素瘤模型的最新情况，认为斑马鱼不仅能用于皮肤癌遗传学的研究，还能用于潜在药物的测试。

　　

斑马鱼是研究发育生物学的新兴模式动物。由于具有饲育容易、胚胎透明、体外受精、突变种多、遗传学工具成熟等诸多优点，斑马鱼近年来已成为研究脊椎动物发育与人类遗传疾病的新兴模式动物。

与其他脊椎动物相较下，斑马鱼最大的优点就是具有多达6,000多种的遗传突变种，这些突变种的建立大致上是利用X射线、ENU或反转录病毒的感染造成基因组的突变，之后再经由多次的子代筛选所得。这些突变种的表征包含如胚层分化，器官发育，生理调适与行为表现等多方面，所以可为研究人员提供极佳的正向遗传学材料来进行发育机制上的研究。

而上周，在美国遗传学学会举办的一次会议上，科学家们介绍了黑色素瘤模型的最新情况，认为斑马鱼不仅能用于皮肤癌遗传学的研究，还能用于潜在药物的测试。

为什么选择斑马鱼，而不是小鼠呢？据康奈尔医学中心的Yariv Houvras介绍，主要有三个原因。首先，它们的遗传学背景清楚，容易操作。其次，脊椎动物鱼类与人类有着许多共同的组织和器官，两者之间的多条分子通路是保守的。最后，与癌症研究的标准模式生物小鼠相比，斑马鱼更易繁殖，且大量研究。

去年3月，Houvras及其合作者在《Nature》杂志上发表文章，介绍了一种方法，使用斑马鱼来筛查导致黑色素瘤的基因突变。他们从携带BRAF突变的斑马鱼开始，这种突变出现在至少一半的黑色素瘤患者身上，也是最近批准的新药vemurafenib的靶标。在鱼类中，这种突变也导致皮肤肿瘤。但大部分黑色素瘤还有其他的驱动突变，且vemurafenib只是瞬时起作用。因此，研究小组试图了解哪些突变驱动了斑马鱼中更快或恶性的肿瘤生长。

研究人员筛查了35个基因中的突变。他们创建了带有目的基因和BRAF的不同组合的斑马鱼，并每周进行黑色素瘤的筛查。最终，他们在一个称为SETDB1的基因中发现了一个突变，导致黑色素瘤生长速度提高50%，并更具侵入性。此基因编码了一个甲基转移酶。

如今，Houvras开始转向了解SETDB1的的功能，它对基因组上的多个位点甲基化，并广泛影响癌症相关通路。他们发现SETDB1的敲除导致黑色素细胞异常分化。

此外，研究小组还将分析从初期实验的3000条鱼中分离出的肿瘤遗传学和表观遗传学。在熟练掌握这些实验之后，他们会将此模型向其他研究人员推广。

Houvras认为，这些鱼类模型为鉴定新药带来了很多机会。他们将继续筛查其他新的靶点，并使用同一种方法来筛查其他的染色体区域。（生物通 薄荷）

参考文献

Ceol, C. J., Y. Houvras, J. Jane-Valbuena, S. Bilodeau, D. A. Orlando, V. Battisti, L. Fritsch, W. M. Lin, T. J. Hollmann, et al. 2011. The histone methyltransferase SETDB1 is recurrently amplified in melanoma and accelerates its onset. Nature 471(7339):513-517.

“Model Organisms to Human Biology: Cancer Genetics” meeting of the Genetics Society of America presentation, June 18, 2012, Washington, D.C.