Nature子刊：癌细胞代谢影响信号传导

　　

生物通报道：与正常细胞相比，癌症细胞代谢更依赖葡萄糖的有氧糖酵解，这被称为瓦博格效应“Warburg effect”。将瓦博格效应作为潜在癌症治疗靶点的研究人员，一般针对癌细胞中调控代谢水平的生化信号进行研究。

日前，加州大学洛杉矶分校的分子和医学病理学教授Thomas Graeber及其团队另辟蹊径，分析了葡萄糖代谢对癌细胞生化信号产生的影响。文章发表在Nature子刊，Molecular Systems Biology杂志上。

在这项研究中，研究人员去除了癌细胞培养基中的葡萄糖，发现这种葡萄糖饥饿状态激活了一个癌细胞代谢和信号传导的放大循环，使细胞内有毒的活性氧大量累积，最终导致癌细胞死亡。细胞活性氧ROS是一种对细胞有害的分子，也是维他命C等抗氧化剂的作用目标。该研究利用系统生物学的强大工具揭示了癌细胞代谢与信号传导网络的关联。

研究人员发现去除葡萄糖既能导致细胞死亡，也能增加酪氨酸磷酸化，而酪氨酸激酶信号增强一般是与细胞生长相关的。为了解释这一矛盾现象，他们对磷酸化蛋白组进行无偏向性的质谱分析。

通过对癌细胞代谢和信号传导的交叉关联进行评估，研究人员发现去除癌细胞的葡萄糖激活了一个正反馈循环。这一正反馈循环包括NADPH氧化酶和线粒体生成活性氧ROS，氧化作用抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，以及酪氨酸激酶信号增强。在依赖葡萄糖生存的癌细胞中，去除葡萄糖诱发的活性氧生成和酪氨酸激酶信号传导会协同作用，使酪氨酸磷酸化水平异常升高，产生更多的活性氧，而这种氧化应激的放大循环最终会杀死癌细胞。

此外，研究人员在癌细胞系中短期剥夺了葡萄糖，并结合酪氨酸磷酸酶抑制剂处理，研究发现这两种处理方式会协同作用致使癌细胞死亡。这说明可能利用上述正反馈循环进行癌症治疗。

“了解癌细胞代谢和信号传导之间的联系，将引导研究者研发新治疗手段来诱使癌细胞发生代谢危机，”Graham说，“我们的研究为合理设计靶标癌细胞代谢和信号传导的癌症治疗手段提供了大致框架。”

这一研究成果表明，代谢和信号传导在维持癌细胞内稳态过程中存在微妙的平衡。癌细胞代谢和致癌信号网络在系统水平上存在重要的交叉关联。该研究为未来进一步深入研究癌细胞代谢和信号传导的关系打下基础，并能帮助科学家研发靶标癌细胞代谢的新治疗方式。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Glucose deprivation activates a metabolic and signaling amplification loop leading to cell death

The altered metabolism of cancer can render cells dependent on the availability of metabolic substrates for viability. Investigating the signaling mechanisms underlying cell death in cells dependent upon glucose for survival, we demonstrate that glucose withdrawal rapidly induces supra-physiological levels of phospho-tyrosine signaling, even in cells expressing constitutively active tyrosine kinases. Using unbiased mass spectrometry-based phospho-proteomics, we show that glucose withdrawal initiates a unique signature of phospho-tyrosine activation that is associated with focal adhesions. Building upon this observation, we demonstrate that glucose withdrawal activates a positive feedback loop involving generation of reactive oxygen species (ROS) by NADPH oxidase and mitochondria, inhibition of protein tyrosine phosphatases by oxidation, and increased tyrosine kinase signaling. In cells dependent on glucose for survival, glucose withdrawal-induced ROS generation and tyrosine kinase signaling synergize to amplify ROS levels, ultimately resulting in ROS-mediated cell death. Taken together, these findings illustrate the systems-level cross-talk between metabolism and signaling in the maintenance of cancer cell homeostasis.