Nature子刊:RNA干扰的新平台

【字体: 时间:2012年06月06日 来源:生物通

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  利用一种称为“核酸折纸”的技术,化学工程师们构建出了由DNA和RNA构成的微小颗粒,可将RNA小片段直接传递到肿瘤处,关闭癌细胞中基因的表达。相关论文发表在6月3日的《自然纳米技术》(Nature Nanotechnology)杂志上。

  

生物通报道  RNA干扰(RNAi)是一种细胞用以调控基因表达的自然现象,自从1998年被发现以来引起了大量研究人员的兴趣。遗传信息通常是从细胞核中的DNA传送到蛋白质合成的细胞器核糖体。短干扰RNA (siRNA) 通过结合到携带RNA指令的信使RNA(mRNA)分子上,在mRNA到达核糖体前摧毁它们从而破坏基因表达过程。

Anderson实验室和Alnylam 制药正开发的是一种由脂质制成的siRNA传递纳米颗粒,在一些动物研究中这些siRNA传递纳米颗粒在关闭癌基因上取得了一些成功,当前正在对肝癌患者开展临床试验。纳米颗粒往往会在肝脏、脾脏和肺脏中聚集,因此肝癌是一个天然的靶点,而将这样的颗粒靶向其他器官的肿瘤则一直很困难。

Anderson 说:“当你想到转移性癌症,你就不会只想停留在肝脏,你还会想到达更多不同的位点。”

另外一个实现RNAi希望的障碍就是找到不损伤机体健康组织的短链RNA传递途径。为了避免那些可能的副作用,Anderson和他的同事们决定尝试在一个由DNA构成的简单包装物中传递RNA。利用核酸折纸技术(使得研究人员能够构建DNA短片段的3D形状),他们将6条DNA链融合在一起构建出了一个西面体(一个6边4面的锥体)。随后将单个的RNA链附着到四面体的每个边上。

“对于核酸折纸尤其令人兴奋的是你可以制造出分子上相同的颗粒,确定每个原子的位置,”Anderson说。

为了让这些颗粒靶向肿瘤细胞,研究人员将三个叶酸分子附着到了每个四面体上。还可以用短蛋白质碎片让颗粒靶向各种肿瘤。

利用核酸折纸,研究人员更好地控制了颗粒的成分,使得更易于构建出寻找正确靶点的相同的颗粒。克里夫兰临床医院Lerner研究所生物医学工程学教授Vinod Labhasetwar表示脂质纳米颗粒通常就不是这种情况。“利用脂质颗粒,你不能确定颗粒的哪些部分真正到达了靶组织,”Labhasetwar说。

循环和积累

在对移植人类肿瘤的小鼠研究中,研究人员发现一次注射,核酸纳米颗粒在血液中的循环半衰期为24分钟,足够时间到达它们的靶点。Anderson 说DNA四面体似乎保护RNA避免了被肾脏快速吸收和排泄,而上述情况通常会发生在直接RNA给药中。

“如果你采用一种短干扰RNA,将它注入到血流中,它通常只在血流中循环6分钟。如果你利用折纸方法生成更大的纳米颗粒,它会提高避免肾脏排泄的能力,因此延长在血液中循环的时间,”他说。

研究人员还发现核酸纳米颗粒积聚在了肿瘤位点。颗粒传递的RNA被设计靶向一种荧光素酶基因,其已经被添加到肿瘤细胞中使它们发光。研究人员发现在处理小鼠中,荧光素酶活性下降了超过一半。

该研究小组目前正在设计靶向促进肿瘤生长基因的纳米颗粒,也在致力研究关闭与其他遗传疾病相关的基因。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Molecularly self-assembled nucleic acid nanoparticles for targeted in vivo siRNA delivery

Nanoparticles are used for delivering therapeutics into cells1, 2. However, size, shape, surface chemistry and the presentation of targeting ligands on the surface of nanoparticles can affect circulation half-life and biodistribution, cell-specific internalization, excretion, toxicity and efficacy3, 4, 5, 6, 7. A variety of materials have been explored for delivering small interfering RNAs (siRNAs)—a therapeutic agent that suppresses the expression of targeted genes8, 9. However, conventional delivery nanoparticles such as liposomes and polymeric systems are heterogeneous in size, composition and surface chemistry, and this can lead to suboptimal performance, a lack of tissue specificity and potential toxicity10, 11, 12. Here, we show that self-assembled DNA tetrahedral nanoparticles with a well-defined size can deliver siRNAs into cells and silence target genes in tumours. Monodisperse nanoparticles are prepared through the self-assembly of complementary DNA strands. Because the DNA strands are easily programmable, the size of the nanoparticles and the spatial orientation and density of cancer-targeting ligands (such as peptides and folate) on the nanoparticle surface can be controlled precisely. We show that at least three folate molecules per nanoparticle are required for optimal delivery of the siRNAs into cells and, gene silencing occurs only when the ligands are in the appropriate spatial orientation. In vivo, these nanoparticles showed a longer blood circulation time (t1/2 ≈ 24.2 min) than the parent siRNA (t1/2 ≈ 6 min).

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