Cell综述：癌症表观遗传学

　　

生物通报道  在过去的15年里，科学家们对于表观遗传学调控开展了广泛热烈的研究。研究结果表明DNA甲基化、组蛋白修饰、核小体重塑和RNA介导的靶向作用调控了对于癌症发生至关重要的多种生物学过程。

在7月6日的《细胞》（Cell）杂志上，来自英国剑桥大学的癌症生物学家Tony Kouzarides和Mark A. Dawson发表了题为“Cancer Epigenetics: From Mechanism to Therapy”的综述文章，介绍了这些表观遗传学信号背后的一些基本法则，并提供了数据表明它们的错误调控在癌症中达到了极点。结合过去利用针对染色质调控子的表观遗传药物所获得的有前景的临床与临床前实验结果，预示着表观遗传学在癌症中占据中心地位时代的到来。

染色质是由DNA和组蛋白构成的大分子复合物，为包装我们完整的基因组提供了支架。它包含着真核生物细胞的可遗传物质。染色质的基本功能蛋白是核小体。它是由147bp的DNA环绕着H2A、H2B、H3和H4四种组蛋白各两个分子组成的组蛋白八聚体构成。一般简单而言，染色质可被分为两个组要部分：第一是高度凝缩的异染色质，迟复制，主要包含失活基因；第二种则是常染色质，它相对开放包含大多数的活性基因。对于核小体协调调控的研究表明其所有组件均会受到共价修饰，根本上改变了它们的组织和功能。

表观遗传学被定义为“在基因组序列不变的情况下，可以决定基因表达与否并可稳定遗传下去的调控密码”。这些密码包括DNA的“后天性”修饰（如甲基化修饰）、组蛋白的各种修饰等。与经典遗传学以研究基因序列决定生物学功能为核心相比，表观遗传学主要研究基于染色质事件对于这些“表观遗传密码”的建立和维持的机制，及其如何决定细胞的表型和个体的发育。因此，表观遗传密码构成了基因（DNA序列）和表型（由基因表达谱式和环境因素所决定）间的关键信息界面，它使经典的遗传密码中所隐藏的信息产生了意义非凡的扩展。

DNA和组蛋白的修饰通过染色质修饰酶以一种高度调控的方式被动态构建和清除。现在发现了有4种不同的DNA修饰和16种蛋白质修饰。这些修饰可通过改变核小体内和核小体间的非共价互作而影响染色质的结构。它们也可作为特异蛋白质的停泊位点。这些染色质阅读子招募其他的染色质修饰子和重塑因子，使它们成为这种修饰的效应因子。

表观遗传修饰传递的信息在所有基于DNA的过程，例如转录、DNA修复和复制的调控中发挥关键性的作用。因此，染色质调控子异常的表达模式或基因组改变可能产生深远的影响，导致诱导和维持各种癌症。

在这篇综述文章中，作者们提供了关于这些表观遗传学信号理解的最新进展，讨论了它们在癌症形成中的作用。他们还提供了迄今在调控DNA、组蛋白和染色质重塑修饰的表观遗传信号中的所有复发癌症突变的综合列表。作者表示还将进一步描述旨在靶向表观遗传调控子的现有的和新兴的药物治疗。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Cancer Epigenetics: From Mechanism to Therapy

The epigenetic regulation of DNA-templated processes has been intensely studied over the last 15 years. DNA methylation, histone modification, nucleosome remodeling, and RNA-mediated targeting regulate many biological processes that are fundamental to the genesis of cancer. Here, we present the basic principles behind these epigenetic pathways and highlight the evidence suggesting that their misregulation can culminate in cancer. This information, along with the promising clinical and preclinical results seen with epigenetic drugs against chromatin regulators, signifies that it is time to embrace the central role of epigenetics in cancer.