2012连发5篇Science、Nature文章，同一团队详解著名靶标分子

　　

生物通报道  顶级科学期刊《Science》和《Nature》的读者有可能已经注意到近期两家杂志发表了一批对生物学和医学领域具有极其重要意义的学术论文。这些研究论文均是由斯克里普斯研究所Raymond Stevens教授实验室为首的研究团队完成，阐明了一个在医学上极其重要称之为G蛋白偶联受体（GPCRs）的大型蛋白质家族。

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G蛋白偶联受体（GPCR）是与G蛋白有信号连接的一大类受体家族，调控着细胞对激素，神经递质的大部分应答，以及视觉，嗅觉，味觉等。目前世界药物市场上至少有三分之一的小分子药物是GPCR的激活剂或者拮抗剂，据报道，目前上市的药物中，前50种最畅销的药物20%就属于G蛋白受体相关药物，比如充血性心力衰竭药物Coreg，高血压药物Cozaar，乳腺癌药物Zoladex等等。

今年1月19日，该研究团队在《Science》杂志上率先发表了一篇题为“Biased Signaling Pathways in β2-Adrenergic Receptor Characterized by 19F-NMR”的论文打响了头炮。紧接着，在2月17日的《Science》杂志上题为“Crystal Structure of a Lipid G Protein-Coupled Receptor”的文章中，创造了第一个高分辨率细胞结构S1P1受体的虚拟图像。S1P1受体是第一个被测定的脂质G蛋白偶联受体（GPCR），其在控制多发性硬化症及其他疾病的发病和进展中至关重要。这种新分子图为研究人员指出了药物发现的有前景的道路，并帮助研究人员更好地了解某些现有的药物如何起作用。

3月21日在《Nature》杂志“Structure of the human κ-opioid receptor in complex with JDTic”文章中，首次揭示一种天然迷幻剂鼠尾草活性成分作用受体：kappa型阿片受体（KOR）的完整结构，这也是历史上首个被确定的人类阿片受体三维原子结构，这将有助于针对成瘾，抑郁，焦虑，慢性疼痛等各种病症的药物研发。

随后在《Nature》杂志“Structure of the nociceptin/orphanin FQ receptor in complex with a peptide mimetic”论文中，解析了肽类似物拮抗剂复合体-24中人孤啡肽受体的晶体结构，并揭示了孤啡肽受体-配基识别和选择性结合的精细结构。NOP复合物-24的晶体结构解释了NOP的选择性机制，并为设计NOP配基提供了新的结构模板。

而发表在最新一期（7月13日）《Science》杂志的一篇论文中，研究人员公布了A2A腺苷受体1.8埃的高分辨结构，它是迄今最高分辨率的人类膜蛋白结构。这一结果阐明了受体和配体作为变构机器受到了钠、水、胆固醇和脂类的控制。

难以捉摸的GPCRs

组成原子精确的三维排列是一个蛋白质的终极秘密。远甚于它的氨基酸序列，3D结构是理解蛋白质与机体内天然伴侣分子或药物分子互作机制的关键。

作为有价值的、最重要的结构，膜蛋白的结构却往往难以确定。许多的GPCRs,通常极其难以捉摸。当不锚定在天然的细胞膜中时，GPCRs蛋白极脆弱。诱导它们排列形成晶体，通过X射线晶体学确定它们的结构，数十年来是一个艰巨的挑战。为此，NIH创新膜蛋白技术共同基金突出将膜蛋白表达和稳定技术作为了2004年创新和投资的一个优先领域。

第一个确定的高分辨率人类GPCR结构是2007年Stevens实验室和斯坦福大学Brian Kobilka实验室测定的β2肾上腺素能受体。在接下来的3年里，只有4个GPCR结构以论文形式发表，发现其他几百个人类蛋白质组中医药相关的GPCRs的结构看起来是未来数代的任务。

现在人们更加的乐观。北卡罗来纳大学药理学家Bryan Roth 说：“Ray的网络以这样一种方式针对GPCRs以获得来自各种GPCR结构分型的代表性结构，我们有可能只需要大约100种的结构。这一团体有可能只需要几年时间就可以完成，当然，我们正在寻找的主要GPCR药物靶点的结构，例如阿片受体，这将对未来的药物开发产生重大的影响。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Biased Signaling Pathways in β2-Adrenergic Receptor Characterized by 19F-NMR .Science 2 March 2012: 1106-1110.Published online 19 January 2012 [DOI:10.1126/science.1215802]

Crystal Structure of a Lipid G Protein–Coupled Receptor .Science 17 February 2012: 851-855. [DOI:10.1126/science.1215904]

Structure of the human κ-opioid receptor in complex with JDTic .Nature 485, 327-332 doi:10.1038/nature10939

Structure of the nociceptin/orphanin FQ receptor in complex with a peptide mimetic .Nature 485, 395-399 doi:10.1038/nature11085

Structural Basis for Allosteric Regulation of GPCRs by Sodium Ions .Science 13 July 2012: 232-236. [DOI:10.1126/science.1219218]