Nature子刊：艾滋病治愈的新曙光

　　

生物通报道  源自于一种微小的海洋生物体，一组称作“bryologs”的新化合物可以让当前导致艾滋病几乎不可能根除的隐藏HIV病毒库被激活。

多亏有抗逆转录病毒药物，使得艾滋病患者在确诊后的近20年时间内仍可以生存下去。然而即便是高活性的抗逆转录病毒疗法或鸡尾酒疗法（HAART）也不能治愈艾滋病。

患者必须坚持按要求定期服药，这带来了大量的副作用。即便是在美国这样的治疗也难以接受，将其扩展到应对发展中世界的艾滋病危机几乎是不可能的。

鸡尾酒疗法的问题在于它不能对付HIV所谓的原病毒库——潜伏在T细胞和其他细胞类型中的休眠形式的病毒。即便身体所有的活性HIV被清除，未达到标准剂量的抗逆转录药物可使得休眠病毒再次出现损害宿主。

斯坦福大学化学教授Paul Wender说：“这实际上是一个双靶点问题。还没有人成功地靶向了潜伏病毒。”

但Wender实验室正越来越靠近目标，让许多期盼治愈的艾滋病患者感到兴奋。

在一个自然发生却难于获得的分子之后，实验室已经制造出了一组经设计的“bryologs”化合物。新化合物被证实可以相等或强于原物质的效力激活潜伏HIV库。实验室的工作有可能为医生们提供一种切实可行的方法清除潜伏病毒。

研究结果发表在7月15日的《自然化学》（Nature Chemistry）杂志上。

自然医药

受到萨摩亚医生观察结果的激励首次尝试重新激活潜伏的HIV。当人类植物学家检测萨摩亚人的mamala树的树皮（医生常规用其来治疗肝炎）时，他们发现了一种称为prostratin的化合物。

Prostratin可结合和激活蛋白激酶C，该酶是重激活潜伏病毒的信号通路的组成部分。这一发现引发了该酶作为一个潜在治疗靶点的兴趣，尤其是发现prostratin并非唯一结合该激酶的生物分子时。

海洋底栖动物草苔虫（Bugula neritina）可以生成一种蛋白激酶C激活化合物，效力比prostratin强数倍。这一命名为bryostatin 1的分子被认为不仅有希望用于治疗艾滋病，还可用于癌症和阿尔茨海默氏症。

美国国家癌症研究所在2009年启动了对这一化合物的II期临床试验用于治疗非霍奇金淋巴瘤，但这一物质有一些副作用，并被证实极其难以生产。

Wender说：“14吨草苔虫才生成18克bryostatin。他们已经停止了试验，因为即便是试验起作用，当前也不能供应这种化合物。”

患者招募暂停直至Wender Group实验室生成了更容易得到的化合物。

一种合成方法

Wender在2008年发布了首个prostratin 及类似物实用合成法，开始着手生成更简单、更有效的bryostatin合成类似物。

他说：“我们可以拷贝分子，或是了解其运作机制并利用这些知识制造出自然中不存在并有可能优于它的东西。”

生成的7个称为bryologs的化合物与最初的bryostatin共同具有两个基本的特征：可直接接触蛋白激酶C的识别域和可使bryolog与蛋白激酶C复合物插入细胞膜中的间隔域（spacer domain）。

研究人员在J-Lat细胞系（包含潜伏HIV，当表达病毒时开始发荧光）中测试了新化合物重激活病毒库的能力。

在J-Lat细胞系中，各种浓度的bryologs相比于bryostatin可以诱导一样甚至更多细胞中的病毒，效力是prostratin的25-1000倍。这些化合物没有显示毒性效应。

Bryolog的测试还在早期阶段，研究人员当前正在动物模型中开展体内研究。而实用性的bryostatin替代物有可能是迈向真正HIV根除治疗的第一步。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Designed, synthetically accessible bryostatin analogues potently induce activation of latent HIV reservoirs in vitro

Bryostatin is a unique lead in the development of potentially transformative therapies for cancer, Alzheimer's disease and the eradication of HIV/AIDS. However, the clinical use of bryostatin has been hampered by its limited supply, difficulties in accessing clinically relevant derivatives, and side effects. Here, we address these problems through the step-economical syntheses of seven members of a new family of designed bryostatin analogues using a highly convergent Prins-macrocyclization strategy. We also demonstrate for the first time that such analogues effectively induce latent HIV activation in vitro with potencies similar to or better than bryostatin. Significantly, these analogues are up to 1,000-fold more potent in inducing latent HIV expression than prostratin, the current clinical candidate for latent virus induction. This study provides the first demonstration that designed, synthetically accessible bryostatin analogues could serve as superior candidates for the eradication of HIV/AIDS through induction of latent viral reservoirs in conjunction with current antiretroviral therapy.