Nature：基因组研究让两类癌症合而为一

　　

生物通报道  根据癌症基因组图谱（TCGA）计划一项针对结肠与直肠癌组织样本的大型研究，尽管解剖位置不同分别起源于结肠或直肠，结肠和直肠组织的基因组改变模式是相同的，这使得研究人员得出结论可将这两种癌症类型合而为一。

在多种类型的基因组分析中，结肠癌与直肠癌的结果几乎是难以区分的。最初，TCGA研究网络是将结肠癌当做与直肠癌不同的疾病来研究。

“发现结肠癌和直肠癌的真正遗传性质是我们寻求了解这一疾病基础过程中取得的一项重要进展。在这项研究中获得的数据和认知有可能改变我们诊断和治疗某些癌症方式，”美国国立卫生研究院（NIH）主任Francis S. Collins博士说。

该研究还发现了促成结直肠癌的几个复发性遗传错误。这一研究获得了来自NIH下属美国国家癌症研究所（NCI）和美国国立人类基因组研究所（NHGRI）的资金资助。研究结果在线发表在7月19日的《自然》（Nature）杂志上。

在结直肠癌的侵袭性与高突变现象之间存在一个已知的负关联。结直肠癌遗传突变率异常地高是因为它的正常DNA修复机制遭到了破坏。在这项研究中，16%的样本被发现有高突变。四分之三的病例显示微卫星不稳定性（MSI）。微卫星是指基因组中一些DNA重复片段。如果负责维持基因组这些区域的基因发生突变，微卫星有可能变长或变短，这一现象就称之为MSI。MSI通常是良好的预后的一个指标。

美国国家癌症研究所估计在2012年美国将有超过14.3万人确诊患有结直肠癌，51,500人有可能死于这种疾病。结直肠癌是仅次于非黑色素瘤皮肤癌、前列腺癌（男性）/乳腺癌（女性）和肺癌，第四位最常见的癌症类型。

研究人员在检测的224种结直肠癌样本中发现，在大量的病例中有24种基因发生了突变。除之前研究发现的基因（例如APC, ARID1A, FAM123B/WTX, TP53, SMAD4, PIK3CA 和KRAS）之外，科学家们还发现了其他的基因(ARID1A, SOX9 和 FAM123B/WTX)在突变时成为了这种癌症的潜在驱动子。只有通过这样规模的研究这三种基因才可能被发现与这一疾病相关。

“尽管有可能需要数年的时间才能将这一关于结直肠癌的基础遗传数据转化为新治疗策略和监控方法，这一遗传信息无疑将成为确定在临床上什么有益于对抗结直肠癌的跳板，”美国国家癌症研究所所长Harold E. Varmus博士说。

这一研究网络还确定了ERBB2和IGF2基因在结直肠癌中存在突变和过表达。这些基因参与了调控细胞增殖，被发现在结直肠癌中经常过度表达。这一发现指明了一种有潜力的药物治疗策略即抑制这些基因的产物可减慢癌症的进程。

该研究的一个关键部分是对信号通路的分析。在细胞发育过程中信号通路控制了基因的活性并调控了细胞在形成器官或组织时相互间的作用。在其他的研究结果中，TCGA研究网络在一种称为WNT信号的特异信号级联反应中发现了一些新突变。根据研究人员所说，这一发现将推动开发WNT信号抑制剂，显示了作为可使结直肠癌患者受益的一类药物的初步前景。

除了检测WNT信号，研究人员还确定了RTK/RAS和AKT-PI3K信号通路在大量的结直肠癌中发生了改变，可能显示出结直肠癌靶向性治疗的前景。由于这些研究发现，药物开发人员现在或许可以缩小他们研究的范围，预期生成更多针对性的治疗方法。

美国国立人类基因组研究所所长Eric. D. Green博士说：“这需要关键的一组研究人员以这样的规模和这样的质量开展研究。这一研究是迄今对结直肠癌最广泛全面的研究，并生动地揭示了TCGA数据集如何能够阐明人类癌症的基本特性。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

TCGA Research Network. Comprehensive Molecular Characterization of Human Colon and Rectal Tumors. July 19, 2012. Nature. DOI: 10.1038/nature11252.

To characterize somatic alterations in colorectal carcinoma, we conducted a genome-scale analysis of 276 samples, analysing exome sequence, DNA copy number, promoter methylation and messenger RNA and microRNA expression. A subset of these samples (97) underwent low-depth-of-coverage whole-genome sequencing. In total, 16% of colorectal carcinomas were found to be hypermutated: three-quarters of these had the expected high microsatellite instability, usually with hypermethylation and MLH1 silencing, and one-quarter had somatic mismatch-repair gene and polymerase ε (POLE) mutations. Excluding the hypermutated cancers, colon and rectum cancers were found to have considerably similar patterns of genomic alteration. Twenty-four genes were significantly mutated, and in addition to the expected APC, TP53, SMAD4, PIK3CA and KRAS mutations, we found frequent mutations in ARID1A, SOX9 and FAM123B. Recurrent copy-number alterations include potentially drug-targetable amplifications of ERBB2 and newly discovered amplification of IGF2. Recurrent chromosomal translocations include the fusion of NAV2 and WNT pathway member TCF7L1. Integrative analyses suggest new markers for aggressive colorectal carcinoma and an important role for MYC-directed transcriptional activation and repression.