华裔牛人Nature解析代谢物致癌之谜

来自加拿大大学健康网络、德国杜塞尔多夫大学和美国罗切斯特大学等处研究人员组成的一个国际科学家研究小组在新研究中确定了一种突变代谢酶产物与急性髓系白血病（AML）的因果关系。相关论文发布在7月4日的《自然》（Nature）杂志上。

　　

生物通报道  来自加拿大多伦多大学网络保健集团、德国杜塞尔多夫大学和美国罗切斯特大学等处研究人员组成的一个国际科学家研究小组在新研究中确定了一种突变代谢酶产物与急性髓系白血病（AML）的因果关系。相关论文发布在7月4日的《自然》（Nature）杂志上。

领导这研究的是著名华裔科学家、多伦多大学网络保健集团公主玛格丽特医院Campbell家族乳腺癌研究所主任麦德华（Tak Mak）教授，他是国际著名的免疫学家，因1984年发现第一个克隆T细胞受体而闻名于世。他的研究揭示了“T细胞受体”是识别人体内正常细胞和病毒的关键。同时，麦教授也是科学研究中推广使用基因改变小鼠的先驱，这使得免疫学从分子水平上认识癌症的研究取得了重大突破。目前麦教授主要从事分子肿瘤学方面的研究。在2011年5月前已发表论文650篇，包括45篇Nature、16篇Science、26篇Cell等，专利26项。

2HG是一种称为异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变后生成并累积的代谢废物，因其在癌症代谢中的作用被称为癌代谢物（oncometabolite）。

癌症与代谢之间的联系让麦德华教授感到非常着迷。他是第一个发现这一癌代谢物的科学家，相关论文分别发布在2009年的《自然》（Nature）杂志和2010年的《实验医学杂志》（The Journal of Experimental Medicine）上。

急性髓系白血病AML是一种原发于骨髓异常血细胞快速生长的侵袭性癌症，其发病率随着人的年龄而增加。AML最常见的症状是体重减轻、疲乏、发热、盗汗和纳差，这种疾病可以扩散浸润到机体的其他部位如淋巴结、肝和脾。

在实验室里，麦教授研究小组遗传工程操纵了一只血液系统中具有突变模拟人类AML的小鼠模型。他们发现基因突变启动了完美风暴，癌代谢物触发了血液系统导致干细胞池增加，骨髓中的成熟血细胞减少。其结果就是导致了与骨髓增生异常综合征（这类白血病的一种先兆）相似的情况。

麦教授说：“这是AML中最常见的一种突变。我们还发现它是大约40%的一种特异类型淋巴瘤中的常见突变。”这一突变还已知与70-90%的低度恶性脑癌（神经胶质母细胞瘤）和其他各种癌症有关。

麦教授说：“这是第一次我们证明了一种代谢产物如何致癌的机制。为开发出阻断这一突变及防止生成这一致病酶的抑制剂创造了条件。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

IDH1(R132H) mutation increases murine haematopoietic progenitors and alters epigenetics

Mutations in the IDH1 and IDH2 genes encoding isocitrate dehydrogenases are frequently found in human glioblastomas1 and cytogenetically normal acute myeloid leukaemias (AML)2. These alterations are gain-of-function mutations in that they drive the synthesis of the ‘oncometabolite’ R-2-hydroxyglutarate (2HG)3. It remains unclear how IDH1 and IDH2 mutations modify myeloid cell development and promote leukaemogenesis. Here we report the characterization of conditional knock-in (KI) mice in which the most common IDH1 mutation, IDH1(R132H), is inserted into the endogenous murine Idh1 locus and is expressed in all haematopoietic cells (Vav-KI mice) or specifically in cells of the myeloid lineage (LysM-KI mice). These mutants show increased numbers of early haematopoietic progenitors and develop splenomegaly and anaemia with extramedullary haematopoiesis, suggesting a dysfunctional bone marrow niche. Furthermore, LysM-KI cells have hypermethylated histones and changes to DNA methylation similar to those observed in human IDH1- or IDH2-mutant AML. To our knowledge, our study is the first to describe the generation and characterization of conditional IDH1(R132H)-KI mice, and also the first report to demonstrate the induction of a leukaemic DNA methylation signature in a mouse model. Our report thus sheds light on the mechanistic links between IDH1 mutation and human AML.

作者简介：

麦德华教授(Tak Mak)

国际著名的华人科学家，分子免疫学权威，已获得各类荣誉30余项，并被北美、欧洲和亚洲多所高等院校或研究单位授予荣誉博士或教授称号。其所获主要荣誉包括：加拿大皇家学学院院士（1986），the Emil von Behring Prize（1988-1990），the Gairdner Foundation International Award（1989），英国皇家学院院士（1994），the King Faisal International Prize for Medicine（1995），the Novartis Prize in Immunology（1998），美国科学院海外院士（2002），the Order of Canada（2000），the Paul Ehrlich and Ludwig Darmstaedter Prize（2004）。

麦教授是世界上首位T细胞受体的克隆者，他的研究揭示了“T细胞受体”是识别人体内正常细胞和病毒的关键；经过多年观察和研究，他对“T细胞受体”的结构、特性和功能有了深刻的了解。同时，麦教授也是在科学研究中推广使用基因改变小鼠的先驱，这使得免疫学从分子水平上认识癌症的研究取得了重大突破。此外，由麦教授带领的团队在乳腺癌的基础研究中也取得重要突破，已在国际顶尖科研杂志中发表大量论文；麦教授本人也多次在加拿大和美国等地举行的乳腺癌研讨会中发表主题演讲。他的研究大大促进了人类在基因科学和治疗癌症领域的进展；对于治疗多种免疫系统疾病（糖尿病、各种硬化症和类风湿关节炎，甚至艾滋病等）和癌症都有很大帮助。目前麦教授主要从事分子肿瘤学方面的研究。迄今为止，他已发表论文650多篇，包括45篇NATURE，16篇SCIENCE，26篇CELL，45篇PNAS，以及在其它数种国际知名期刊上发表的研究性论文和综述；其总引用率高居世界前三位。另外，麦教授已获得专利26项。

麦教授在美国威斯康辛大学取得本科（生物化学专业）和硕士学位（化学），之后在加拿大阿尔伯塔大学获得博士学位（生物化学），从此留在加拿大多伦多工作。他曾先后在加拿大安大略癌症研究所和多伦多大学工作；1993年在多伦多组织建立了AMGEN研究所。目前，麦教授是多伦多大学医学研究所成员，多伦多大学医药生物系教授，多伦多大学网络保健集团医学研究所主任，多伦多大学网络保健集团公主玛格丽特医院Campbell家族乳腺癌研究所主任。