华裔学者Cell获癌症关键事件研究进展

　　

生物通报道：来自哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心等处的研究人员发表了题为“Acetylation-Dependent Regulation of Skp2 Function”的文章，报道了促进肿瘤发生的一个关键事件：Skp2信号异常的作用新机理，发现了Skp2致癌作用的一个乙酰化调控机制，这将为解析Skp2如何调控细胞迁移提供新的研究方向。相关成果公布在Cell杂志上。

文章的通讯作者是贝斯以色列女执事医疗中心魏文毅博士（Wenyi Wei），其研究组主要从事癌症基因调控相关研究，去年曾发表文章，针对一种称为FBW7的基因在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞中的效应进行了研究，证实了FBW7与肿瘤药物耐受之间的联系。

Skp2基因是1995年由Demetrick等人通过荧光原位杂交发现的，一个与细胞周期调控密切相关的基因，定位于5p13，编码的蛋白质由436个氨基酸组成。近年来多项研究表明，Skp2有癌基因的潜能，在多种人类恶性肿瘤中高表达，且与肿瘤的发生、发展及预后密切相关，可作为肿瘤治疗的新靶点。但是关于这一作用因子的分子机制，科学家们还并不清楚。

在这篇文章中，研究人员发现Skp2在K68和K71位置上，会被p300乙酰修饰，而这个过程会被 SIRT3去乙酰化酶拮抗，如果细胞内SIRT3 失活，那么就能加速Skp2的乙酰化，从而增加Skp2的稳定性，Cdh1介导的水解途径就会减少。

这样的结果就是Skp2致癌作用增强，并且研究人员通过乙酰化模拟突变细胞实验，也发现会导致体内细胞增殖和肿瘤发生的增多。除此之外，研究人员还发现核定位信号NLS中的Skp2被乙酰化，能促进其在细胞质中停留，而细胞质中的Skp2会通过E-cadherin的泛素化和降解，增加细胞迁移。

这些研究数据提出了Skp2致癌作用的一种依赖于乙酰化的新机制，也为解析Skp2如何调控细胞迁移提出了一种新观点。

Skp2在生物进程其它方面也扮演了重要角色，比如衰老，这篇文章的另外一位作者，哈佛大学医学院的著名癌症遗传学家Pier Paolo Pandolfi曾发表文章，发现SKP2的缺失可以通过p27参与表达的通路对原癌基因激活做出衰老应答。

研究人员发现阻断癌细胞中的Skp2基因能够触发“衰老进程”，迫使癌细胞像体细胞暴露在阳光下那样“干死”，无法无限分裂、在人体内转移。而且这种相关Skp2基因的老化进程看起来仅对癌细胞起作用，对其他细胞没有影响。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Acetylation-Dependent Regulation of Skp2 Function

Aberrant Skp2 signaling has been implicated as a driving event in tumorigenesis. Although the underlying molecular mechanisms remain elusive, cytoplasmic Skp2 correlates with more aggressive forms of breast and prostate cancers. Here, we report that Skp2 is acetylated by p300 at K68 and K71, which is a process that can be antagonized by the SIRT3 deacetylase. Inactivation of SIRT3 leads to elevated Skp2 acetylation, which leads to increased Skp2 stability through impairment of the Cdh1-mediated proteolysis pathway. As a result, Skp2 oncogenic function is increased, whereby cells expressing an acetylation-mimetic mutant display enhanced cellular proliferation and tumorigenesis in vivo. Moreover, acetylation of Skp2 in the nuclear localization signal (NLS) promotes its cytoplasmic retention, and cytoplasmic Skp2 enhances cellular migration through ubiquitination and destruction of E-cadherin. Thus, our study identifies an acetylation-dependent regulatory mechanism governing Skp2 oncogenic function and provides insight into how cytoplasmic Skp2 controls cellular migration.