四川大学Cell stem cell封面文章

来自四川大学、加州大学洛杉矶分校和首都医科大学等处的研究人员发表了题为“Histone Demethylases KDM4B and KDM6B Promotes Osteogenic Differentiation of Human MSCs”的研究论文，证实了两种组蛋白去甲基化酶KDM4B和KDM6B促进了人类骨髓间充质干细胞(MSCs)的成骨性分化，相关论文被选为封面文章发表在Cell stem cell杂志上。

　　

生物通报道  来自四川大学、加州大学洛杉矶分校和首都医科大学等处的研究人员发表了题为“Histone Demethylases KDM4B and KDM6B Promotes Osteogenic Differentiation of Human MSCs”的研究论文，证实了两种组蛋白去甲基化酶KDM4B和KDM6B促进了人类骨髓间充质干细胞(MSCs)的成骨性分化，相关论文被选为封面文章发表在7月6日的《细胞干细胞》（Cell stem cell）杂志上。

领导这一研究的是著名华人科学家、加州大学洛杉矶分校牙医学院口腔生物学和医学系主任王存玉教授。其长期致力于头颈肿瘤的发生机理、炎症与感染、骨代谢、干细胞与再生医学等方面的基础与转化医学研究，取得了国际公认的成绩。2011年当选为美国国家医学院院士，是30余年来自中国内地首位被授予该称号的华人科学家。现为四川大学名誉教授、国家“****”入选者。四川大学的叶玲博士和首都医科大学的范志鹏博士为文章的主要作者。

骨质疏松症(osteoporosis)是一种系统性骨病，其特征是骨量下降和骨的微细结构破坏，表现为骨的脆性增加，因而骨折的危险性大为增加，即使是轻微的创伤或无外伤的情况下也容易发生骨折。骨质疏松症是一种多因素所致的慢性疾病。在骨折发生之前，通常无特殊临床表现。该病女性多于男性，常见于绝经后妇女和老年人。

相对其它细胞表型，源自骨髓基质的间质干细胞（MSCs）具分化成骨细胞和脂肪细胞等潜能。正常骨髓中的骨细胞和脂肪细胞的分化，均有利于骨的形成。应用成人干细胞修复组织缺损或通过干细胞治疗骨质疏松等疾病一直是研究人员的目标，然而最好地实现必须深入了解和掌握调控干细胞分化命运的机理。虽然科学家们已知道一些特定的分化基因在干细胞向成骨分化时受到激活，但对于其相关机制却还知之甚少。

在这篇文章中，研究人员证实组蛋白去甲基化酶KDM4B和 KDM6B通过移除对相关基因转录有抑制作用的组蛋白甲基化修饰H3K9me3 和 H3K27me3在MSCs的成骨定型（commitment）中发挥了至关重要的作用。抑制KDM4B或 KDM6B可显著减少成骨分化，促进干细胞向脂肪方向分化。从分子机理上，研究人员证实KDM6B是通过移除H3K27me3而调控了HOX表达，KDM4B则通过移除H3K9me3调控了DLX表达。研究人员还证实在卵巢切除和衰老小鼠中骨髓H3K27me3-和 H3K9me3阳性MSCs显著增多，脂肪形成高度活跃。

新研究表明KDM4B 和KDM6B有可能成为调控MSC命运选择的治疗靶点，并为开发出代谢性骨病如骨质疏松的新疗法提供了重要的理论基础。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Histone Demethylases KDM4B and KDM6B Promotes Osteogenic Differentiation of Human MSCs

Human bone marrow mesenchymal stem/stromal cells (MSCs) are multipotent progenitor cells with multilineage differentiation potentials including osteogenesis and adipogenesis. While significant progress has been made in understanding transcriptional controls of MSC fate, little is known about how MSC differentiation is epigenetically regulated. Here we show that the histone demethylases KDM4B and KDM6B play critical roles in osteogenic commitment of MSCs by removing H3K9me3 and H3K27me3. Depletion of KDM4B or KDM6B significantly reduced osteogenic differentiation and increased adipogenic differentiation. Mechanistically, while KDM6B controlled HOX expression by removing H3K27me3, KDM4B promoted DLX expression by removing H3K9me3. Importantly, H3K27me3- and H3K9me3-positive MSCs of bone marrow were significantly elevated in ovariectomized and aging mice in which adipogenesis was highly active. Since histone demethylases are chemically modifiable, KDM4B and KDM6B may present as therapeutic targets for controlling MSC fate choices and lead to clues for new treatment in metabolic bone diseases such as osteoporosis.

作者简介：

王存玉

2011年美国国家医学院17日公布了新当选的院士名单，王存玉位列其中。这是中国改革开放以来，美国国家医学院首次将院士称号授予来自中国大陆的华裔科学家。王存玉主要研究领域为肿瘤细胞死亡的调控和转移、口腔炎症发病机理、口腔炎症的骨伤失、代谢性骨丧失以及口腔干细胞分化的分子调控等。他曾在美国《科学》、英国《自然－医学》等世界一流学术期刊上发表了大量重量级科研论文，是精通口腔医学和基础医学的少数国际一流学者之一。