中科院客座教授Nature子刊发表里程碑成果

　　

生物通报道  近日来自北卡罗莱纳大学教堂山分校、中科院生物物理所的研究人员成功地构建出了第一个具有人类免疫系统和肝细胞的人源化丙型肝炎小鼠模型。这一研究成果将推动研究人员深入了解肝炎病毒的生物学特性，诱导肝脏疾病的发病机制以及开发出有效的治疗新策略。相关论文发布在8月9日的《自然－实验手册》（Nature Protocols）杂志上。

来自北卡罗莱纳大学教堂山分校的Moses T Bility和苏立山教授为这篇报告的共同通讯作者。苏立山现为北卡罗莱纳大学微生物与医学免疫学系教授，中科院感染与免疫中心客座教授，目前担任Current HIV Research、Stem Cells、Journal of Stem Cells等杂志编委、美国NIH基金及中国国家自然基金（NSFC）评审专家等学术任职。

丙型病毒性肝炎是由丙肝病毒HCV引起的一种慢性肝炎，具有“高隐匿、高漏诊、高慢性化”以及“低知晓率、低治疗率、低就诊率”的特点。丙肝病毒的隐匿性强，可在人体内潜伏10-20年，且无明显症状。因此，许多患者在感染初期到中期难以察觉身体的一样，发现时往往已进展为肝硬化甚至是肝癌。目前在全球范围约有1.7亿人感染这种病毒。当前针对这些患者采用的只是一些对症治疗，且具有相当大的毒副作用。

由于丙型肝炎病毒仅感染黑猩猩和人类，因此长期以来科学家们都无法在小型动物模型上开展病毒生命周期及相关治疗性研究。新型小鼠模型是人类构建的第一个具有功能性人类肝脏和免疫系统的人源化小鼠模型。

为了构建出这一人源化小鼠模型，研究人员首先从人类胎肝组织中分离出了肝祖细胞和造血干细胞，然后将分离出的祖/干细胞移植到了AFC8缺陷的小鼠肝脏中。在用二聚化因子（dimerizer）诱导小鼠肝脏凋亡后，使得AFC8小鼠模型的人类肝脏和免疫系统得以生长，免疫系统重构以及形成。

随后研究人员将临床分离的HCV病毒株接种到了小鼠模型体内，发现HCV感染导致了小鼠肝脏内人类白细胞、浆细胞样树突状细胞、巨噬细胞和调节T细胞增多，引起了抗HCV T细胞免疫反应。HCV感染也与小鼠丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平增高和肝脏纤维化相关。

这些结果表明不同于正常小鼠，新构建的人源化小鼠可以被HCV感染，并重现了人类细胞对于HCV的特异性反应。这一小鼠模型不仅适合于研究HCV感染和肝脏免疫病理机制，还有可能适用于研究其他嗜肝病毒包括HBV、HDV等诱导的肝脏免疫发病机制。并且是用于评估抗病毒药物以及疫苗和中和抗体研制的理想工具。新型的小鼠模型使得研究人员朝着开发出更高效的治疗策略这一目标迈出了重要的一步。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Generation of a humanized mouse model with both human immune system and liver cells to model hepatitis C virus infection and liver immunopathogenesis

Establishing a small animal model that accurately recapitulates hepatotropic pathogens, including hepatitis C virus (HCV) infection and immunopathogenesis, is essential for the study of hepatitis virus–induced liver disease and for therapeutics development. This protocol describes our recently developed humanized mouse model for studying HCV and other hepatotropic infections, human immune response and hepatitis and liver fibrosis. The first 5-h stage is the isolation of human liver progenitor and hematopoietic stem cells from fetal liver. Next, AFC8 immunodeficient mice are transplanted with the isolated progenitor/stem cells. This generally takes 2 h. The transplanted mice are then treated for a month with the mouse liver apoptosis–inducing AFC8 dimerizer and left for an additional 2-month period to permit human liver and immune cell growth as well as system reconstitution and development before inoculation with HCV clinical isolates. HCV infection, human immune response and liver disease are observed with high incidence from approximately 2 months after inoculation.

作者简介：

苏立山

1982年硕士毕业于中国科学院微生物研究所，1989年博士毕业于哈佛大学医学院微生物学和分子遗传学系，现任北卡罗莱纳大学微生物与医学免疫学系教授，中科院感染与免疫中心客座教授。目前承担的课题NIH课题3项，近5年在Gastroenterology、Blood等杂志以通讯作者发表SCI论文16篇。目前担任Current HIV Research、Stem Cells、Journal of Stem Cells等杂志编委、美国NIH基金及中国国家自然基金（NSFC）评审专家、美国免疫学会会员、美国微生物学会会员、美国科学促进协会会员等学术任职。