Science新发现扭转免疫学传统认知

　　

生物通报道  由洛克菲勒大学的科学家们领导的一个研究小组发现了曾被认为主要与抗病毒免疫有关的一种蛋白质实际上在对抗细菌感染中发挥更重要的作用，从而有可能为治疗日益对抗生素治疗产生耐受的肺结核等疾病提供新机制。相关论文发布在8月2日的《科学》（Science）杂志上。

研究人员发现编码ISG15蛋白的基因突变提高了对分枝杆菌感染的易感性，分枝杆菌是一类可引起广泛疾病的细菌，最常见的是导致肺结核与麻风病。

文章的主要作者、洛克菲勒大学人类传染病遗传学St. Giles实验室博士后Dusan Bogunovic说：“我们对此感到非常惊讶。在这之前大约有300篇关于ISG15的发表论文，我要说的是，其中295篇聚焦的是病毒疾病。其与细菌感染的联系是不为人所知的。”

Bogunovic所指的研究利用的是小鼠模型，并只检测了病毒，科学家们不能在人类中敲除ISG15基因来看看发生了什么。然而由高级主治医生Jean-Laurent Casanova领导的实验室充分利用了他们的数据库，数据库中的300人罹患一种称作孟德尔易感分枝杆菌疾病的罕见疾病，这种疾病可使个体因接触分枝杆菌而患上重病，即便是接触不会影响健康人群的弱菌株。全外显子测试揭示了三名不知病因的儿童具有ISG15突变。除了过去证实的其他几种基因，ISG15证明是该疾病的一个新遗传连接。

Bogunovic 说：“有趣的是，除了发现导致对分枝杆菌疾病易感的新遗传突变，研究人员发现尽管这些孩子因不会对你我造成伤害的细菌而病得非常严重，他们对于病毒感染却具有正常的反应。他们经历了流感、水痘，且仍然良好。因此事实表明这一基因是抗细菌免疫所必需的。它有可能对抵抗病毒很重要，但却并非是必不可少的。”

ISG15蛋白质参与了帮助驱动免疫系统清除病原体的蛋白质细胞互作级联反应。在跨越2年半的研究中，Bogunovic和同事们解开了蛋白质的功能。他们发现它是由粒细胞分泌，促进了另一种称作自然杀伤细胞的白细胞释放对抗分枝杆菌感染至关重要的蛋白——干扰素γ。

为了检测这一遗传突变是否事实上引起了三名儿童的分枝杆菌疾病，Bogunovic让他们的血液样本接触了常规给予儿童的冻干卡介苗。利用减毒分枝杆菌，疫苗将儿童暴露于疾病下，促进免疫免疫系统击退它，并记住它，从而减少未来接触完全分枝杆菌而生病的机会。在该研究中患儿对疫苗做出反应生成了低水平的干扰素γ，表明他们的免疫系统并没有对抗它。当Bogunovic将ISG15蛋白添加到血液样本中时，干扰素γ水平激增。这个及其他的测试证明遗传突变导致了儿童的免疫缺陷。

“我们知道干扰素γ对对抗分枝杆菌至关重要，现在我们知道ISG15是让其采取行动的蛋白质之一，”Bogunovic说。

这意味着，结核病和其他分枝杆菌疾病可利用这种蛋白质来进行治疗，而不再滥用抗生素。这种方法与日益发展的个体化医疗领域相一致，综合考虑患者的遗传构成与临床和环境信息来生成更有效的治疗。

Bogunovic说：“当然，我们还没有到那一步。但这一迹象表明我们有可能在某天不必要再依赖抗生素。”

同时，Bogunovic和他的实验室成员将继续研究ISG15的细胞信号功能，他们当前正在寻找受体，以及搜寻更多导致分枝杆菌疾病的遗传错误。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Mycobacterial Disease and Impaired IFN-γ Immunity in Humans with Inherited ISG15 Deficiency

ISG15 is an interferon (IFN)-α/β-inducible, ubiquitin-like intracellular protein. Its conjugation to various proteins (ISGylation) contributes to antiviral immunity in mice. We describe human patients with inherited ISG15 deficiency and mycobacterial, but not viral diseases. The lack of intracellular ISG15 production and protein ISGylation was not associated with cellular susceptibility to any viruses tested, consistent with the lack of viral diseases in these patients. By contrast, the lack of mycobacterium-induced ISG15 secretion by leukocytes—granulocytes in particular—reduced the production of IFN-γ by lymphocytes, including natural killer cells, probably accounting for the enhanced susceptibility to mycobacterial disease. This experiment of nature shows that human ISGylation is largely redundant for antiviral immunity, but that ISG15 plays an essential role as an IFN-γ–inducing secreted molecule for optimal antimycobacterial immunity.