癌研究著名夫妻Nature破解癌症奥秘

【字体: 时间:2012年08月16日 来源:生物通

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  来自哈佛医学院,M.D. 安德森癌症中心的研究人员揭开了癌症的又一秘密机制——对于肿瘤代谢至关重要的一个基因的连带缺失(collateral deletion,生物通译)将有助于科学家通过阻断另外一个基因,来杀死恶性细胞。这一研究成果公布在Nature杂志上。

  

生物通报道:来自哈佛医学院,M.D. 安德森癌症中心的研究人员揭开了癌症的又一秘密机制——对于肿瘤代谢至关重要的一个基因的连带缺失(collateral deletion,生物通译)将有助于科学家通过阻断另外一个基因,来杀死恶性细胞。这一研究成果公布在Nature杂志上。

领导这一研究的是M.D. 安德森癌症中心新任老板:Ronald DePinho教授,这位科学家主要研究方向是癌症药物、人体衰老以及退化性疾病,是分子遗传学和实验鼠人体癌症模型等项目的领头人。DePinho教授今年入选了美国国家科学院院士,其夫人Lynda Chin教授也是一位著名肿瘤学专家,在黑色素瘤基因突变研究领域取得了不少重要的成果,也参与了该项研究。

多形性胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme)是最常见的最常见且致死率极高的脑部肿瘤,这种脑瘤具有高侵润性,可大范围转移,与健康脑组织混合在一起,使得通过外科手术除去肿瘤而不引起严重后果几乎是不可能的。而且,从研发肿瘤分离转移,形成卫星肿瘤的癌细胞能够逃过治疗,常常引起复发。

这些研究以多形性胶质母细胞瘤为研究对象,揭示出多余基础基因的连带删除造成了漏洞,这将位识别潜在靶标,以及研发靶向治疗方法提出了一种新策略。

ENO2 shRNA敲除证实假说

研究人员首先利用短发夹RNA敲除了胶质母细胞瘤中的ENO2——此细胞系有两种,或者缺失ENO1,或者携带有原初ENO1。结果发现敲除了ENO2:

  • 携带原初ENO1的细胞瘤没有出现任何影响;
  • 而ENO1缺失的细胞瘤则出现了肿瘤生长大幅度降低,而且注射到小鼠大脑中,也会引起肿瘤形成潜力的完全丧失。

并且正如预期所料,ENO1缺失的胶质母细胞瘤细胞通过表达耐发夹结构的ENO2,或者人工表达ENO1,都能恢复其生长。

“ENO1缺失细胞中,没有备份,因此当我们利用一个基因特异性shRNA,对准了ENO2,细胞不再生产烯醇,无法生存”,Muller说。

烯醇酶抑制剂能用于对抗ENO1缺失的癌细胞

由于ENO1代表了75-90%的烯醇酶活性,因此ENO1缺失的胶质母细胞瘤细胞就会比带有ENO1的细胞,或者非癌变细胞,烯醇酶活力低得多。当ENO1缺失细胞又缺少了这种酶,研究人员预计低剂量的小分子烯醇酶抑制剂将足以阻断糖酵解作用,获得治疗的低门槛。

研究人员发现了这种烯醇酶抑制剂:phosphonoacetohydroxamate (PHAH) ,这种抑制剂对ENO1缺失的癌细胞具有高毒性,而对于ENO1完整的癌细胞,以及正常的脑细胞的作用微小,并且这种毒性作用能通过ENO1的重表达得到你装。

目前PHAH还未被批准用于人体,Muller说,由于其结构不能有效渗透到组织和肿瘤中去,因此研究人员正在努力研发新型药物。

(生物通:张迪)

原文摘要:

Passenger deletions generate therapeutic vulnerabilities in cancer

Inactivation of tumour-suppressor genes by homozygous deletion is a prototypic event in the cancer genome, yet such deletions often encompass neighbouring genes. We propose that homozygous deletions in such passenger genes can expose cancer-specific therapeutic vulnerabilities when the collaterally deleted gene is a member of a functionally redundant family of genes carrying out an essential function. The glycolytic gene enolase 1 (ENO1) in the 1p36 locus is deleted in glioblastoma (GBM), which is tolerated by the expression of ENO2. Here we show that short-hairpin-RNA-mediated silencing of ENO2 selectively inhibits growth, survival and the tumorigenic potential of ENO1-deleted GBM cells, and that the enolase inhibitor phosphonoacetohydroxamate is selectively toxic to ENO1-deleted GBM cells relative to ENO1-intact GBM cells or normal astrocytes. The principle of collateral vulnerability should be applicable to other passenger-deleted genes encoding functionally redundant essential activities and provide an effective treatment strategy for cancers containing such genomic events.

 

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