Science医学:对抗癌症的RNAi新平台

【字体: 时间:2012年08月17日 来源:生物通

编辑推荐:

  麻省理工学院的研究人员近日开发了新型的RNA传递纳米粒,使得可在小鼠中快速筛查新的药物靶点。在他们的首个小鼠研究中,来自达纳法癌症研究所和博德研究所的研究人员证实这些靶向一种称作ID4蛋白的纳米颗粒可以缩小卵巢肿瘤。

  

生物通报道  通过测序癌细胞基因组,科学家们已经发现了癌细胞中大量的突变、缺失或复制的基因。寻觅新药物靶点的研究人员可从这一无主宝藏中获益,但目前及时测试它们几乎是不可能的。

为了帮助加速这一进程,麻省理工学院的研究人员近日开发了新型的RNA传递纳米粒,使得可在小鼠中快速筛查新的药物靶点。在他们的首个小鼠研究中,来自达纳法癌症研究所和博德研究所的研究人员证实这些靶向一种称作ID4蛋白的纳米颗粒可以缩小卵巢肿瘤。

这一纳米颗粒系统在线描述于8月15日的《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上。麻省理工学院David H. Koch综合癌症研究所成员、健康科学与技术、电子工程和计算机科学教授Sangeeta Bhatia说其能够突破癌症药物开发的重要瓶颈。

“我们所做的就是尝试建立一个管道,你可以以基因组学中正在涌现的所有靶点作为开始,你可以通过一种小鼠模型依序过滤它们以确定哪些是重要的。通过这样做,你就能够区分出你想在临床上用RNAi靶向或是开发药物针对的目标的优先次序,”论文的资深作者Bhatia说。

文章的另一位资深作者、哈佛大学医学院医学副教授William Hahn是阿喀琉斯计划(Project Achilles)的负责人,该计划旨在协同努力从来自美国国家癌症研究所的大量数据中鉴别出癌症药物的有前景的新靶点。

在这些有潜力的靶点中许多被认为是“无药可及”( undruggable)的,这意味着这些蛋白质没有任何常规药物能够结合的口袋。新的纳米颗粒传递可关闭一种特异基因的短链RNA,或可帮助科学家们追逐这些无药可及的蛋白。

Hahn 说:“如果我们能够弄清楚如何在人类中完成这一工作,将开启过去无法获得的一类全新的靶点。”

大量的靶点

通过阿喀琉斯计划,Hahn和他的同事们一直在测试卵巢癌细胞中许多受到破坏的基因的功能。通过揭示这些对癌细胞存活至关重要的基因,这种方法将潜在靶点的名单缩小到了几十个。

通常情况下,确定一个好的药物靶点的下一步是遗传工程操作一类缺失(或过表达)考虑之中基因的小鼠,看看当肿瘤形成时它们如何做出反应。然而,这通常需要两到四年的时间。在肿瘤出现后简单的关闭这些基因将是研究它们的一种更快速的方法。

RNA干扰(RNAi)为此提供了一种有前景的途径。在这一自然发生现象过程中,短链RNA结合到信使RNA(mRNA)上,mRNA负责将来自细胞核的蛋白质构建指令传递至细胞其余地方。一旦结合,mRNA分子遭到破坏,相应的蛋白质就不会生成。

自上世纪90年代末发现RNAi现象以来,科学家们一直在寻求将RNAi当做一种癌症治疗,然而在寻求途径用这种治疗安全有效地靶向肿瘤上遇到了一些困难,尤其是难于找到一种方法让RNA穿透肿瘤。

Bhatia实验室多年来一直致力于RNAi传递研究工作,与Hahn研究小组联手旨在鉴别和测试新的药物靶点。他们的目标是创造一种“混合给药”技术,使得研究人员能够混合靶向特异基因的RNA传递颗粒,将它们注入小鼠体内看看会发生什么。

缩小肿瘤

在他们的首次研究中,研究人员决定将焦点放在ID4蛋白上,因为它在大约三分之一的高等级卵巢肿瘤(最具侵袭性种类)中过表达,但在其他癌症类型中却没有。这一基因编码一种转录因子,似乎与胚胎发育有关。它在生命早期被关闭,然后不知何故在卵巢肿瘤中被重新激活。

为了靶向ID4,Bhatia和她的学生设计了一种新型RNA传递纳米颗粒。他们的颗粒可以靶向和穿透肿瘤,这在此前的RNAi中从未达到。

在它们的表面,颗粒用一种短蛋白肽标记使得它们能够进入肿瘤细胞。这些片段被存在于肿瘤细胞上的一种称为p32的蛋白所吸引。这一片段和许多相似的片段是由文章的作者之一、加州大学芭芭拉分校桑福德-伯纳姆医学研究所教授Erkki Ruoslahti所发现。

在这些纳米颗粒中,RNA链与蛋白质混合进一步帮助它们朝着它们的旅程向前进:当颗粒进入细胞中,它们被包裹在称为内涵体(endosome)的膜中。蛋白质-RNA混合物能够跨过内涵体膜,使得颗粒进入到细胞的主要区室,启动破坏mRNA.

在一项卵巢肿瘤小鼠研究中,研究人员发现用RNAi纳米颗粒治疗消除了大部分的肿瘤。

研究人员现在正利用这些颗粒测试卵巢癌以及包括胰腺癌在内的其他癌症类型的其他潜在靶点。他们也正在深入调查开发ID4靶向颗粒作为乱猜治疗的可能性。

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文摘要:

Targeted Tumor-Penetrating siRNA Nanocomplexes for Credentialing the Ovarian Cancer Oncogene ID4

The comprehensive characterization of a large number of cancer genomes will eventually lead to a compendium of genetic alterations in specific cancers. Unfortunately, the number and complexity of identified alterations complicate endeavors to identify biologically relevant mutations critical for tumor maintenance because many of these targets are not amenable to manipulation by small molecules or antibodies. RNA interference provides a direct way to study putative cancer targets; however, specific delivery of therapeutics to the tumor parenchyma remains an intractable problem. We describe a platform for the discovery and initial validation of cancer targets, composed of a systematic effort to identify amplified and essential genes in human cancer cell lines and tumors partnered with a novel modular delivery technology. We developed a tumor-penetrating nanocomplex (TPN) that comprised small interfering RNA (siRNA) complexed with a tandem tumor-penetrating and membrane-translocating peptide, which enabled the specific delivery of siRNA deep into the tumor parenchyma. We used TPN in vivo to evaluate inhibitor of DNA binding 4 (ID4) as a novel oncogene. Treatment of ovarian tumor–bearing mice with ID4-specific TPN suppressed growth of established tumors and significantly improved survival. These observations not only credential ID4 as an oncogene in 32% of high-grade ovarian cancers but also provide a framework for the identification, validation, and understanding of potential therapeutic cancer targets.

相关新闻
生物通微信公众号
微信
新浪微博
  • 搜索
  • 国际
  • 国内
  • 人物
  • 产业
  • 热点
  • 科普

热搜:RNAi|纳米|卵巢癌|

  • 急聘职位
  • 高薪职位

知名企业招聘

热点排行

    今日动态 | 生物通商城 | 人才市场 | 核心刊物 | 特价专栏 | 仪器云展台 | 免费试用 | 今日视角 | 新技术专栏 | 技术讲座 | 技术期刊 | 会展中心 | 中国科学人 | 正牌代理商

    版权所有 生物通

    Copyright© eBiotrade.com, All Rights Reserved

    联系信箱:

    粤ICP备09063491号