吕志民博士Cell揭示肿瘤形成新机制

　　

生物通报道  由德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们领导的一个研究小组在多形性胶质母细胞瘤细胞系和小鼠模型中证实代谢性蛋白丙酮酸激酶M2 (PKM2)通过影响一种组蛋白推动了肿瘤的生长。相关论文发表在8月16日的《细胞》（Cell）杂志上。

领导这一研究的是德克萨斯大学MD安德森癌症中心肿瘤医学部神经肿瘤学系以及分子与细胞肿瘤学系副教授吕志民（Zhimin Lu）博士。其早年毕业于泰山医学院，曾因突出的研究成果获得美国儿童脑肿瘤基金会奖、中国科学院王宽诚基金会奖、美国德州安德森肿瘤中心Peter Steck 青年科研工作者奖等奖项，迄今在Nature、PNAS、JBC等国际著名期刊上发表论文30余篇。

DNA包装并缠绕在组蛋白周围。研究人员发现PKM2在一个称作T11的特异位点用一个磷酸基团（一个磷原子，四个氧原子）标记了组蛋白H3。

“没有H3磷酸化，就没有肿瘤”

这种磷酸化作用导致了肿瘤促进基因激活，增进了肿瘤细胞增殖和肿瘤形成。吕志民说：“如果没有H3磷酸化，就不会有肿瘤。它对于胶质母细胞瘤的形成至关重要。”

针对85个人胶质母细胞瘤的分析结果表明在细胞核中PKM2表达水平较高，且H3磷酸化与较短的生存期相关。一个单独分析将30个低级肿瘤样本与45个高级胶质母细胞瘤进行比对后显示H3磷酸化水平越高，肿瘤则越高级。

“组蛋白3-T11磷酸化具有很大的潜力作为预后标志以及应用PKM2抑制疗法的指引，”吕志民说。

PKM2长期以来因其在有氧酵解中已经确定的作用为人所共知。实体瘤，尤其是胶质母细胞瘤很大程度上依赖有氧酵解这一过程将葡萄糖转化为能量以维持生存和生长。吕志明和同事们一直致力于解析PKM2的其他作用（基因转录与激活）机制。

一切从EGFR开始

当细胞膜表面的表皮生长因子受体（EGFR）受到生长因子激活时，PKM2蛋白会移动到细胞核中，与基因的启动子区域结合。其他称作转录因子的蛋白附着基因的启动子区域激活它。

癌细胞的细胞表面具有高水平的EGFR，将生长信号从外向细胞内传递。EGFR自身就是一些癌症药物的靶点。

研究小组通过一系列实验揭示了一下的分子步骤：

* 在EGFR激活后，PKM2与组蛋白H3结合，在T11位点添加一个磷酸基团。

* 这使得另一种称作组蛋白脱乙酰基酶3 (HDAC3)的蛋白与CCND1和 MYC基因的启动子分离。HDACs可阻断基因激活。

* 由于HDACs离去，组蛋白H3获得一个乙酰基，促使基因激活。

“这一系列事件只发生在PKM2磷酸化H3之时，”吕志民说。

阻断磷酸化可阻止小鼠脑瘤形成

CCND1表达一种细胞周期调控因子cyclin D1蛋白。癌症中常常发生MYC基因突变，引起转录因子Myc过表达，转而导致许多其他基因的失控性表达。

在EGFR驱动胶质母细胞瘤小鼠实验中，采用重组H3组蛋白（一个正常版本，一个H3-T11A突变版本阻止PKM2的磷酸化作用）证实了关联性。研究人员证实注射正常或野生型H3的小鼠平均肿瘤体积为40立方毫米，而注射阻断PKM2磷酸化位点的缺陷T11A的小鼠则没有形成肿瘤。

“我们的研究结果证实了PKM2是一种组蛋白激酶，直接调控了肿瘤细胞的基因转录，控制了细胞周期进程，以及肿瘤细胞的增殖，”吕志民说。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

PKM2 Phosphorylates Histone H3 and Promotes Gene Transcription and Tumorigenesis

Tumor-specific pyruvate kinase M2 (PKM2) is essential for the Warburg effect. In addition to its well-established role in aerobic glycolysis, PKM2 directly regulates gene transcription. However, the mechanism underlying this nonmetabolic function of PKM2 remains elusive. We show here that PKM2 directly binds to histone H3 and phosphorylates histone H3 at T11 upon EGF receptor activation. This phosphorylation is required for the dissociation of HDAC3 from the CCND1 and MYC promoter regions and subsequent acetylation of histone H3 at K9. PKM2-dependent histone H3 modifications are instrumental in EGF-induced expression of cyclin D1 and c-Myc, tumor cell proliferation, cell-cycle progression, and brain tumorigenesis. In addition, levels of histone H3 T11 phosphorylation correlate with nuclear PKM2 expression levels, glioma malignancy grades, and prognosis. These findings highlight the role of PKM2 as a protein kinase in its nonmetabolic functions of histone modification, which is essential for its epigenetic regulation of gene expression and tumorigenesis.

作者简介：

吕志民

现为美国德克萨斯大学M. D. Anderson肿瘤中心, 肿瘤医学部, 神经肿瘤学系、分子与细胞肿瘤学系，副教授。

教育背景：
1986年毕业于泰山医学院医学专业，获医学学士学位（M.D. ），1998年于美国纽约市立大学研究生院与大学中心分子生物、细胞生物学与发育生物学获博士学位（Ph. D），1999年1月至2003年9月在美国加州萨尔克生物研究所进行博士后研究工作。

工作经历：
1986年至1992年于中国山东省青岛市医院工作，2003年9月至2007年8月于美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心分子遗传学系任助理教授，2003年9月至 2009年任美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心, 肿瘤医学部, 神经肿瘤学系助理教授；2007年9月至2009年任美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心, 肿瘤医学部, 分子与细胞肿瘤学系助理教授；2009至今任美国德克萨斯大学安德森肿瘤中心, 肿瘤医学部, 神经肿瘤学系、分子与细胞肿瘤学系副教授。并担任国内外多所高等院校博士生、博士后导师，

学术活动：
2006至今任脑肿瘤中心实验科学委员会会员，2007年任Bridge基金特设评论员，2008年任靶向治疗研究基金中心特设专家。2009年至今任德州大学生物医学科学研究生院肿瘤生物学计划，留学生入学委员会(GSBS)委员。目前还担任美国微生物学会、美国神经肿瘤学学会会员.

获奖情况：1997年获纽约市立大学亨特学院Beatrice Goldstein Konheim 生命科学类研究生奖学金，1999年获萨尔克先锋奖，2000年获加州乳腺癌研究计划博士后基金，2004－2006年获美国德州安德森肿瘤中心研究基金，2004年获Charlotte Geyer基金会奖，2005年获美国儿童脑肿瘤基金会奖，2005年获中国科学院王宽诚基金会奖，2007年获脑肿瘤学会（BTS）基金会奖，2007－2009年获美国德州安德森肿瘤中心研究基金，2007年获Phi Beta Psi 联谊会研究资助奖，2008年获美国德州安德森肿瘤中心Peter Steck 青年科研工作者奖

科研情况（最近5年所获研究基金）：
已完成基金项目7项，基金总额达49万余美元；在研基金项目共3项，其中包括一项美国国立卫生研究院/美国国立癌症研究所（NIH/NCI）RO1研究基金，在研基金总额达159万；目前正在申请基金项目：美国癌症联合会基金一项，总额达96万美元。

发表论文与著作：

lu博士迄今在美国科学院院刊（PNAS）、Journal of Biological Chemistry（JBC）、Mollecular Cell Biology、Acta Academiae Medicinae Sinicae、oncogene、nature等国际著名刊物上发表论文30余篇，并参编书籍两部。