PNAS：疫苗攻克病毒“原罪”

生物通报道：研究流感疫苗的科学家发现了克服“original antigenic sin原始抗原效应”的方法，这种效应会影响机体对新流感菌株免疫应答的效果，被戏称为流感的“原罪”。Emory疫苗中心的研究人员通过小鼠实验发现，可以通过使用一种疫苗佐剂或者重复免疫新病毒菌株来克服OAS效应。该研究发表在本周的Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上。

　　

生物通报道：研究流感疫苗的科学家发现了克服“original antigenic sin原始抗原效应”的方法，这种效应会影响机体对新流感菌株免疫应答的效果，被戏称为流感的“原罪”。

原始抗原效应OAS是指免疫系统用过时的武器对抗病毒，且无法适应病毒新菌株。免疫系统在遇到一种病毒株后，又遇到与之相关的新病毒株，免疫系统依然会产生对应第一种病毒的抗体，从而削弱了免疫系统对新病毒的防御效果。

Emory疫苗中心的研究人员通过小鼠实验发现，可以通过使用一种疫苗佐剂或者重复免疫新病毒菌株来克服OAS效应。该研究发表在本周的Proceedings of the National Academy of Sciences杂志上。文章的第一作者是疾病控制与预防中心的博士后Jin Hyang Kim，资深作者是Emory大学医学院的微生物与免疫学副教授Joshy Jacob。

研究人员称这一成果对于那些免疫系统较弱的接种对象非常重要，例如慢性感染患者、儿童或者老年人。流感病毒之所以传播如此广泛，是因为它能够感染的宿主范围很广（例如猪和禽类），并且病毒的基因组可变性很强。

流感病毒株通过两种方式改变其DNA。当一个病毒株积累了少量突变时，发生抗原漂移使其逃避宿主免疫系统。当两种病毒株（可能来自不同宿主）交换DNA时，也会发现抗原漂移现象。

“OAS实际上是流感病毒灵活性的反映，”他说。“如果免疫系统在对一种病毒产生免疫后，又遇到其抗原漂移产生的新病毒株，OAS效应就成为了麻烦。这种情况下，免疫系统产生的过时抗体无法中和新病毒，而使新病毒得以生存下来。”

Jin和Jacob曾于2009年在Journal of Immunology杂志上发表文章，提出当小鼠先后感染H1N1流感病毒株PR8（1934）和FM1（1947）时，OAS效应减弱了小鼠的免疫应答。

当时，研究人员首先用失活的PR8病毒免疫小鼠并在一个月后用FM1失活病毒免疫，然后再让小鼠感染FM1活病毒，发现小鼠肺部的病毒水平更高（与最初未进行PR8免疫的小鼠相比）。此外，与用失活病毒接种相比，亚致死剂量的活病毒接种产生的OAS效应更强。

Jin及其同事在这项新研究中发现，将FM1免疫与佐剂结合能增强小鼠对第二种病毒的免疫应答能力。这种佐剂是squalene水包油乳剂。Squalene是一种疫苗添加剂，二十世纪九十年代在欧洲国家被批准使用，并未在美国通过批准。令人吃惊的是，这种佐剂结合开始的PR8免疫也能够增强小鼠的免疫应答。

“可能佐剂能使机体对第一种病毒产生更广谱的免疫应答，于是范围更广的抗体生产细胞就能够对第二种病毒做出正确应答，”Jacob说。文章还提出，通过连续接种第二种病毒也能够克服OAS效应。

文章总结道，研究显示在第一次流感疫苗接种时结合佐剂，能够用来避免人体产生OAS效应，这种方式尤其适用于儿童。而对于那些接触过病毒或接受过疫苗接种的人，适用佐剂也可以减少他们免疫系统的OAS效应。

（生物通编辑：叶予）

生物通推荐原文摘要：

Strategies to alleviate original antigenic sin responses to influenza viruses

Original antigenic sin is a phenomenon wherein sequential exposure to closely related influenza virus variants reduces antibody (Ab) response to novel antigenic determinants in the second strain and, consequently, impairs the development of immune memory. This could pose a risk to the development of immune memory in persons previously infected with or vaccinated against influenza. Here, we explored strategies to overcome original antigenic sin responses in mice sequentially exposed to two closely related hemagglutinin 1 neuraminidase 1 (H1N1) influenza strains A/PR/8/34 and A/FM/1/47. We found that dendritic cell–activating adjuvants [Bordetella pertussis toxin (PT) or CpG ODN or a squalene-based oil-in-water nanoemulsion (NE)], upon administration during the second viral exposure, completely protected mice from a lethal challenge and enhanced neutralizing-Ab titers against the second virus. Interestingly, PT and NE adjuvants when administered during the first immunization even prevented original antigenic sin in subsequent immunization without any adjuvants. As an alternative to using adjuvants, we also found that repeated immunization with the second viral strain relieved the effects of original antigenic sin. Taken together, our studies provide at least three ways of overcoming original antigenic sin.