两篇Cell文章聚焦RNA新技术

【字体: 时间:2012年09月03日 来源:生物通

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  在最新一期(8月31日)的《细胞》(Cell)杂志上,美国Isis制药公司发表了两篇研究论文在动物模型中证实了单链短干扰RNA(ss-siRNA)分子可广泛分布,激活RNA干扰(RNAi)信号,从而抑制靶基因的表达。

  

生物通报道  在最新一期(8月31日)的《细胞》(Cell)杂志上,美国Isis制药公司发表了两篇研究论文在动物模型中证实了单链短干扰RNA(ss-siRNA)分子可广泛分布,激活RNA干扰(RNAi)信号,从而抑制靶基因的表达。

RNAi信号是活细胞抑制基因表达的一种机制。RNAi信号通常借助短双链RNAs(dsRNA)的参与。RNAi机制通过除去dsRNA的“正义”链(sense strand)留下功能性的“反义”(antisense)单链RNA结合靶Mrna,从而引起降解。

在这两项研究中,Isis制药公司的科学家及合作者们证实ss-siRNA分子可以有效触发RNAi信号,选择性抑制靶基因的表达。

在题为“'Single-stranded siRNAs activate RNAi in animals”的文章中,Isis制药公司的科学家们评估了设计利用RNAi信号的ss-siRNAs的吸收、分布、代谢和活性。研究数据表明单链RNA样的反义寡核苷酸广泛以活性状态分布在多个器官中,在无需复杂配方或双链RNAi分子通常必需的运输载体的情况下可有效参与和触发RNAi信号。

Isis制药公司董事会主席和首席执行官Stanley T. Crooke 博士说:“双链siRNA药物需要复杂的配方才能获得充分的传递达到全身性的活性。这一要求严重限制了通过RNAi信号发挥作用的安全有效药物的开发。与之相反,单链RNA样反义药物可以皮下给药,无需配方即可分布到组织处。此外,用单链药物处理RNAi消除了对互补链即‘正义’链的需求,限制了不良作用的风险,减少了制造的成本。在Isis公司,我们在寡核苷酸化学开发单链RNA样反义药物方面取得了重大的突破,可通过许多不同的反义机制,包括RnaseH、剪接以及现在的RNAi来发挥功能。”

在另一篇题为“Single-stranded RNAs act through RNAi, allele-selectively target expanded CAG repeats, and potently inhibit huntingtin expression”的论文中,在Isis公司和来自德克萨斯大学西南医学中心和加州大学圣地亚哥分校的协作者们设计了一些模拟microRNA活性的ss-siRNA分子,并选择性抑制了一种与亨廷顿氏舞蹈病病因及进展相关的特异性突变体、致病HTT蛋白的生成。这些研究数据显示ss-siRNAs参与RNAi信号在亨廷顿氏舞蹈病动物模型中选择性地沉默了huntingtin基因。

德克萨斯大学西南医学中心药理学教授David Corey博士说:“总而言之,这些数据提供了令人信服的证据证明单链寡核苷酸可被设计用于利用RNAi信号,在靶组织中沉默特异mRNAs的基因表达。在我们初期动物试验中,甚至在高剂量下动物对化合物仍耐受良好。单链反义技术提供了一条利用RNAi信号的新策略。它将RNAi的潜力与单链核苷酸有利的药物特性结合到了一起。”

Crooke 博士说:“与德克萨斯大学及加州大学圣地亚哥分校的同事们一起,我们证实了利用ss-siRNAs可选择性靶向和特异性沉默导致致病形式huntingtin蛋白的基因,利用RNAi信号生成了microRNA样的效应。我们相信这项工作为开发强有力的药物开发平台,借助单链RNA样反义药物来利用RNAi信号的能力进行基因沉默奠定了良好的基础。”

(生物通:何嫱)

生物通推荐原文索引:

Single-Stranded siRNAs Activate RNAi in Animals.Cell, Volume 150, Issue 5, 883-894, 31 August 2012

Single-Stranded RNAs Use RNAi to Potently and Allele-Selectively Inhibit Mutant Huntingtin Expression.Cell, Volume 150, Issue 5, 895-908, 31 August 2012

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