美国院士Cell：通道泄漏引发疾病

　　

生物通报道：哥伦比亚大学医学中心（CUMC）的研究人员发现了一种治疗压力相关疾病导致的认知影响的新医疗手段，这些疾病包括创伤后应激障碍（PTSD）等。这项研究对创伤后应激障碍的小鼠模型进行了分析，发现了一种称为S107的实验性药物（一类名为Rycals的新型小分子化合物），能防止与压力有关的疾病造成的学习和记忆障碍。这项研究结果发表在Cell在线版上。

领导这一研究的是哥伦比亚大学分子心脏病研究所Andrew R. Marks教授，他2011年当选为美国院士，他表示，“随着退伍军人的PTSD案例的急剧增多，还出现了一些心脏病之类的病例。我们确实迫切需要新的，更好的针对这种衰弱症的治疗方法”，“我们的研究为解析压力有关的认知功能障碍的分子机制，提出了新观点，以及在这一机制基础上的一种潜在治疗方法。”

创伤后应激障碍是一种焦虑失序症，由某些创伤经历引发，包括像是慢性应激（chronic stress）物理攻击的一次性事件，如战争期间所经历的。目前患者常见的治疗方法是支持疗法（supportive therapies，生物通译），包括抗精神病药物，抗抑郁药，抗焦虑药物和心理治疗。但是，目前还没有具体针对PTSD和相关疾病的特殊治疗方法。

一些研究表明，慢性应激可以影响大脑中神经元的结构和功能。研究人员指出，这些影响可能导致了神经精神疾病，包括创伤后应激障碍出现认知功能障碍的症状。然而，究竟是如何引发的认知功能障碍（表现为学习和记忆能力受损），目前还不清楚。

Marks教授在其早期，关于心脏和肌肉疾病的研究基础上，提出慢性应激可能是通过海马区II型兰尼碱受体（RyR2）的不稳定，引发PTSD的，海马区是在学习和记忆中起着核心作用的大脑区域，RyR2能调节神经元中的钙离子水平，钙离子水平对于细胞的存活和功能非常重要。

为了能确定发生泄漏的RyR2通道是引发与压力有关的认知功能障碍的一个因素，研究人员利用了一个PTSD的经典模型，这个模型中小鼠会受到3个星期的应激条件影响，这引起了它们皮质类固醇激素水平（这是应激的一个金标记）的上升，并激活应激反应相关的基因。

“当我们检测应激小鼠的海马神经元时，发现它们的RyR2通道已变得不稳定，与正常无应激的小鼠相比，会出现通道泄漏。我们之前曾在包括心脏衰竭和肌肉萎缩症等在内的慢性疾病的动物模型中，心脏和骨骼肌肉中发现过相似现象，我们在患者身上也发现了相似的通道泄漏，但是健康人体内则不会出现，”Marks教授说。

“接下来的问题是：泄漏的通道是否会影响学习和记忆功能，这是PTSD患者会出现的两种功能受损？”Marks说“我们利用经典行为和认知功能测试，包括一个水迷宫和物体识别测试中，发现应激小鼠会出现认知异常，这影响了学习和记忆能力。”

研究人员认为，海马区RyR2通道以两种方式，参与了小鼠的认知功能下降。首先，当给小鼠喂食Rycal S107（Marks实验室涉及的一种新型药物，能通过稳定RyR2，组织钙离子泄漏）时，认知功能没有受到慢性应激的影响。第二，研究人员创建了一个小鼠系，这些带有应激信号的小鼠无法破坏海马RyR2通道，结果发现当这些小鼠受到慢性应激，他们没有任何迹象表明出现了认知功能障碍。

Marks教授期待几年内能开展S107，或类似Rycal的药物，用于PTSD的临床实验，另外Rycal目前已经进入了心脏衰竭和心律失常疾病的临床实验。

研究人员还希望能分析RyR2通道在神经退行性疾病，包括阿兹海默症中的作用。

（生物通：张迪）

原文摘要：

Role of Leaky Neuronal Ryanodine Receptors in Stress- Induced Cognitive Dysfunction

The type 2 ryanodine receptor/calcium release channel (RyR2), required for excitation-contraction coupling in the heart, is abundant in the brain. Chronic stress induces catecholamine biosynthesis and release, stimulating β-adrenergic receptors and activating cAMP signaling pathways in neurons. In a murine chronic restraint stress model, neuronal RyR2 were phosphorylated by protein kinase A (PKA), oxidized, and nitrosylated, resulting in depletion of the stabilizing subunit calstabin2 (FKBP12.6) from the channel complex and intracellular calcium leak. Stress-induced cognitive dysfunction, including deficits in learning and memory, and reduced long-term potentiation (LTP) at the hippocampal CA3-CA1 connection were rescued by oral administration of S107, a compound developed in our laboratory that stabilizes RyR2-calstabin2 interaction, or by genetic ablation of the RyR2 PKA phosphorylation site at serine 2808. Thus, neuronal RyR2 remodeling contributes to stress-induced cognitive dysfunction. Leaky RyR2 could be a therapeutic target for treatment of stress-induced cognitive dysfunction.