Cell发现高度恶性肿瘤的“作恶因子”

　　

生物通报道  来自怀特黑德研究所的研究人员发现一组特异基因表达增高与乳腺癌、结肠癌和肺癌患者的转移及死亡密切相关。这一发现不仅可以帮助科学家们鉴别基因图谱预测患者预后和对治疗反应，还可以指导开发出针对多种癌症类型的疗法。

确定的基因是由作为一个转录程序组成部分的称作热休克因子1(HSF1)的转录因子所激活。众所周知HSF1的一个功能是调节正常细胞对温度升高的反应。

在正常细胞中，包括热、缺氧和毒素等各种应激源均可激活HSF1导致所谓的热休克或伴侣蛋白表达增高以发挥作用维持压力细胞中的蛋白质稳态。科学家们早就知道许多癌细胞中具有较高水平的伴侣蛋白，且这些蛋白质增高对肿瘤细胞的生存和增殖非常重要。

现在怀特黑德研究所Susan Lindquist实验室的研究人员报告称HSF1不仅通过提高伴侣蛋白支持了癌症，还出乎意料地调控了对肿瘤细胞恶性行为极其重要的广泛的细胞功能。这种活性导致形成了三种最普遍的癌症乳腺癌、肺癌和结肠癌的最具侵袭性形式。这些研究结果是基于早前Lindquist实验室的研究表明HSF1水平增高与某些形式的乳腺癌不良预后相关，相关论文发表在8月3日的《细胞》（Cell）杂志上。

“这项工作表明HSF1跨越广泛的人类癌症是极其重要的，来自全身的各种癌症均开启了这一反应。这是非常有趣的，它表明了HSF1对帮助肿瘤更加恶化必须起多么重要的作用，” Lindquist实验室博士后研究人员Sandro Santagata说。

除了确证这一基因激活程序不同于与热休克相关的程序，研究人员还在许多肿瘤中发现它在几乎所有的肿瘤细胞中均变为活性状态。

“这表明在肿瘤中并不只是微环境区域驱动了HSF1活性，HSF1激活还接通了癌细胞的核心线路，编写了不同的基因调控程序赋予了特别侵袭性的表型。这表明HSF1自身可能就是一个伟大的治疗靶点，”Lindquist实验室博士后研究人员Marc Mendillo说。

Lindquist实验室高级研究科学家及肿瘤学家Luke Whitesell赞同HSF1从概念上是一种治疗干预的有吸引力的靶点，并指出短期抑制HSF1应该对正常细胞会产生极微的后果。然而他补充说实际开发这类药物可能会是有问题的。

Whitesell 说：“制造出一种药物破坏HSF1与DNA的互作（这是HSF1激活所有这些基因的方式）将是非常困难的。还没有人曾经制造出一种临床上可用的药物直接干扰一种转录因子与DNA的互作。与直接靶向蛋白质本身相反，也有一些途径可以间接地破坏转录因子的功能。我们现在从这一研究中获得了对全景以及药物发现和开发可能性的新认识。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

HSF1 Drives a Transcriptional Program Distinct from Heat Shock to Support Highly Malignant Human Cancers

Heat-Shock Factor 1 (HSF1), master regulator of the heat-shock response, facilitates malignant transformation, cancer cell survival, and proliferation in model systems. The common assumption is that these effects are mediated through regulation of heat-shock protein (HSP) expression. However, the transcriptional network that HSF1 coordinates directly in malignancy and its relationship to the heat-shock response have never been defined. By comparing cells with high and low malignant potential alongside their nontransformed counterparts, we identify an HSF1-regulated transcriptional program specific to highly malignant cells and distinct from heat shock. Cancer-specific genes in this program support oncogenic processes: cell-cycle regulation, signaling, metabolism, adhesion and translation. HSP genes are integral to this program, however, many are uniquely regulated in malignancy. This HSF1 cancer program is active in breast, colon and lung tumors isolated directly from human patients and is strongly associated with metastasis and death. Thus, HSF1 rewires the transcriptome in tumorigenesis, with prognostic and therapeutic implications.