PNAS：让癌症治疗更安全更有效

　　

生物通报道  化疗可以杀死癌细胞，但它也会破坏身体的其他部分。由南卡罗莱纳药物院Igor Roninson领导的一个研究小组报告称发现了一类新药可减少来自化疗的细胞损害副作用。这一研究进展似乎适用于广泛的癌症，并有可能提高化疗的疗效，延长化疗后疾病缓解的时间。也有可能发展为如阿尔茨海默氏症等年龄相关疾病的一种有前景的新疗法。相关论文发布在《美国科学院院刊》（PNAS）上。

南卡罗莱纳大学药学院转化癌症治疗SmartState Endowed主任Roninson说：“传统的抗癌药物虽然对当前的癌症治疗是必不可少的，但其具有的副作用可以损害健康细胞，导致它们促进存活癌细胞生长。我们需要寻找一种方法来阻断这一过程。”

常规药物似乎存在癌症支持活性部分是由于这些药物在破坏肿瘤细胞的同时也损伤了患者的正常组织，造成了药物损害细胞的很多变化，包括衰老的发生。细胞衰老或老化可能是随年龄染色体改变形成的结果，或是常规抗癌药物和其他因子引起的DNA损伤所诱导。这些衰老细胞和其他的损伤细胞被证实生成了癌症支持分子，以及与如阿尔茨海默氏症和关节炎等其他老年疾病相关的蛋白。

在近来的研究中已经令人信服地证明了衰老细胞这些分泌活性的重要性，但却没有人知道实用的方法来阻止这一模式。Roninson研究小组开发出了一种名为Senexin A的药物，它是旨在抑制衰老和其他受损细胞分泌模式的一系列化学药品中第一个研制成功的药物。药物抑制作用的关键在于减小了化疗的癌症支持效应。

在报告的一项实验中，共同作者、希腊雅典大学的Hippokratis Kiaris用一种常用抗癌药物治疗了小鼠。小鼠从治疗中恢复后，研究人员向药物治疗和未治疗小鼠注射了癌细胞。

引人注目的是，用抗癌药物预治疗的小鼠相比未治疗小鼠形成肿瘤的效率更高。此外，抗癌药物预治疗小鼠的血液中刺激肿瘤细胞生长蛋白质的含量也更高。

然而用Senexin A治疗小鼠抵消了抗癌药物的癌症支持效应，阻止了肿瘤生长和肿瘤支持生长因子的生成。Senexin A也提高了常规药物的抗肿瘤疗效。

Senexin A的分子靶点被确定为一种称作CDK8（细胞周期蛋白依赖激酶8）的蛋白激酶。Senexin A是首个CDK8和它的最近亲CDK19的选择性抑制剂。CDK8参与了基因表达调控，但不同于其他已知CDK家族激酶的是CDK8在细胞分裂中不起作用。

已知CDK8在结肠癌和黑色素瘤中发挥着重要作用。研究小组报告称CDK8基因表达与乳腺癌和卵巢癌患者无复发存活持续时间之间存在惊人的相关性。例如，具有低于平均CDK8表达的乳腺癌患者相比具有高于平均CDK8表达的患者无疾病时间长大约7年。新结果表明CDK8与损伤和衰老诱导的癌症支持蛋白的生成相关，表明这类新药有可能为许多不同种类的癌症提供利益。

该研究是Senex Biotechnology公司、雅典大学及其他几家机构合作的结果。研究是基于Roninson在2000年发现p21（一种终止受损和衰老细胞分裂的蛋白质）诱导生成了多种与癌症、阿尔茨海默氏症和其他年龄疾病相关的蛋白。研究小组现在证实已知可以抑制CDK家族其他成员的p21反而促进了CDK8活性，并刺激了CDK8调控基因。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Cyclin-dependent kinase 8 mediates chemotherapy-induced tumor-promoting paracrine activities

Conventional chemotherapy not only kills tumor cells but also changes gene expression in treatment-damaged tissues, inducing production of multiple tumor-supporting secreted factors. This secretory phenotype was found here to be mediated in part by a damage-inducible cell-cycle inhibitor p21 (CDKN1A). We developed small-molecule compounds that inhibit damage-induced transcription downstream of p21. These compounds were identified as selective inhibitors of a transcription-regulating kinase CDK8 and its isoform CDK19. Remarkably, p21 was found to bind to CDK8 and stimulate its kinase activity. p21 and CDK8 also cooperate in the formation of internucleolar bodies, where both proteins accumulate. A CDK8 inhibitor suppresses damage-induced tumor-promoting paracrine activities of tumor cells and normal fibroblasts and reverses the increase in tumor engraftment and serum mitogenic activity in mice pretreated with a chemotherapeutic drug. The inhibitor also increases the efficacy of chemotherapy against xenografts formed by tumor cell/fibroblast mixtures. Microarray data analysis revealed striking correlations between CDK8 expression and poor survival in breast and ovarian cancers. CDK8 inhibition offers a promising approach to increasing the efficacy of cancer chemotherapy.